第九章生物碱

天然药物化学--第九章生物碱，生物碱是指含负氧化态氮原子、存在于生物有机体中的环状化合物，欢迎大家学习。

第九章生物碱

• 概述
  • 生物碱类化合物研究的起源——吗啡
  • 天然产物全合成的里程碑——生物碱类化合物士的宁的全合成
  • 生物碱是指含负氧化态氮原子、存在于生物有机体中的环状化合物
  • 负氧化态氮原子：胺（－3）；氮氧化物（－1）；酰胺（－3）和季胺（－3）； 排除硝基（＋3）和亚硝基（＋1） 不属于生物碱：低分子胺类，例如甲胺、乙胺；氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸、卟啉类、维生素
  • 生物碱（广义） 结构中至少含有1个氮原子 一般不包括分子量大于1500的肽类化合物 具有碱性或中性 氮原子源于氨基酸或嘌呤母核或甾体与萜类的氨基化 排除上述简单定义中所有例外的化合物
  • 生物碱的存在形式
    • 游离碱
      • 少数碱性极弱的生物碱
    • 盐类
    • 酰胺类
      • 秋水仙碱、喜树碱
    • N-氧化物
    • 氮杂缩醛类
    • 其他
  • 生物碱生源主要有氨基酸途径和甲戊二羟酸途径
  • 分类方式
    • 按生物碱的天然来源进行归类
    • 根据生物碱的结构特征进行分类
      • 如异喹啉类生物碱，吲哚类生物碱、萜类生物碱
    • 按生源结合化学分类
      • 如鸟氨酸系生物碱，赖氨酸系生物碱、 萜类生物碱（倍半萜类、二萜类、三萜类）、甾类生物碱（孕甾烷、环孕甾烷、胆甾烷）
• 掌握结构类型
  • 五元含N
    • 吡咯
  • 六元含N
    • 吡啶
  • 五元含N＋苯环
    • 吲哚类
  • 六元含N＋苯环
    • 喹啉类
    • 异喹啉类
  • 五元＋六元含N（共用一个N，共用两条边）
    • 托品烷类
• 生物碱的检识
  • 生物碱的沉淀反应
    • 金属盐类
      • 碘-碘化钾试剂（Wagner试剂）KI-I2：棕色至褐色沉淀 碘化铋钾试剂（Dragendoff试剂）KBiI4：黄至橘红色沉淀 碘化汞钾试剂（Mayer试剂）K2HgI4：类白色沉淀
    • 酸类
      • 10%硅钨酸试剂（Bertrand试剂），淡黄色或灰白色无定形沉淀
    • 酚酸类
      • 饱和苦味酸试剂（Hager试剂），显黄色晶形沉淀
    • 复盐
      • 雷氏铵盐（硫氰酸铬铵试剂）（Ammonium Reineckate），难溶性紫红色复盐
    • 沉淀反应条件 1）通常需要在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行 （若在碱性条件下试剂本身将产生沉淀） 2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量>50% （当醇含量>50%时可使沉淀溶解） 3）沉淀试剂不易加入多量 （如过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）
  • 显色反应
    • Mandelin试剂
    • Marquis试剂
    • Fröhde试剂
• 提取分离
  • 总生物碱的提取
    • 溶剂法
      • 冷提法
      • 水或酸水提取 使生物碱成盐→溶于水
        • 萃取法
          • 酸水提取液碱化，使生物碱游离，用亲脂性有机溶剂萃取
        • 阳离子树脂交换(碱性物质吸附于树脂→洗脱)
        • 沉淀法
          • 酸水提取液碱化
      • 醇类溶剂提取(脂溶性生物碱)
        • 冷／热提
        • 生物碱→亲脂(原理:溶解性)
        • 对碱性有差异生物碱适用
        • 碱化游离生物碱→有机溶剂提取
      • 水溶性生物碱
        • 沉淀法
          • 雷氏铵盐→季铵碱
        • 正丁醇提取法，大孔吸附树脂法
    • 离子交换树脂法
    • 沉淀法
      • 盐析法
      • 雷氏铵盐沉淀法
  • 生物碱类化合物的分离
    • 不同类别生物碱的分离
    • 酸碱性差异
      • 用pH由高到低的酸性缓冲溶液依次提取， 将碱性由强到弱的生物碱依次萃取出来
    • 生物碱或生物碱盐溶解度差异
    • 特殊官能团
      • 酚性或含羧基
        • 碱性条件下成盐，如吗啡和可待因
      • 含有内酯或内酰胺结构
        • 碱性开环，酸性闭环；
    • 利用色谱法分离
      • 离子交换树脂法
      • 吸附色谱法
        • 若以硅胶为吸附剂分离生物碱，因硅胶显弱酸性， 有时要在洗脱剂中加入适量的碱性溶剂，如常用二乙胺，氨水
      • 分配色谱法
• 理化性质
  • 多数生物碱为结晶形固体，少数为无定形粉末，个别生物碱为液态
  • 一般为无色，少数具有较长共轭体系的生物碱呈现出各种颜色
  • 多数具有苦味
  • 多无挥发性，少数具挥发性，挥发性生物碱：麻黄碱、烟碱，升华性生物碱：咖啡碱
  • 多为左旋光性，通常左旋体较右旋体的生物活性强
  • 溶解性
    • 脂溶性生物碱
      • 绝大多数叔胺碱和仲胺碱的游离碱具亲脂性
    • 亲水性生物碱
      • 季铵碱，小分子叔胺碱和液体生物碱，N-氧化物，酰胺类生物碱（可以形成分子内氢键)
    • 具有特殊官能团的生物碱
      • 具有酚羟基、羧基的生物碱→两性
        • 有酚羟基的生物碱（酚性生物碱），可溶于氢氧化钠中，如小檗胺 有羧基的生物碱，可溶于碳酸氢钠中，如槟榔次碱
      • 具内酯结构或内酰胺结构的生物碱
    • 生物碱成盐
      • 多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂
      • 小檗碱盐酸盐和麻黄碱草酸盐难溶于水，高石蒜碱盐酸盐不溶于水
  • 生物碱的碱性
    • N原子上孤对电子可以接受质子(给电子，电子活性↑碱性↑)
    • 碱性越强，其Kb越大，pKb越小，其共轭酸pKa越大
    • 处于不同基团中的氮原子pKa值大小顺序为： 胍基[—NHC(=NH)NH2]>季胺碱>脂肪(杂)胺>芳香(杂)胺>酰胺基≈吡咯
  • 生物碱碱性强弱与分子结构的关系
    • 氮原子的杂化形式
      • 碱性sp3＞sp2＞sp
    • 电性效应
      • 诱导效应
        • 供电性基团（如烷基）时，可增加氮原子电子云密度，使碱性增强
        • 当取代基为吸电子基团（如苯基、羟基、羰基、酯基、醚基、酰基、双键等）， 可降低氮原子电子云密度，使碱性降低
        • 具有氮杂缩醛结构的生物碱，常易于质子化形成季胺碱而显强碱性
      • 诱导-场效应
        • 生物碱分子中同时含有2个氮原子时，第1个氮原子质子化后 产生1个强的吸电基团+NHR2，此时对第2个氮原子产生降低其碱性的作用(同性相斥→不稳定)
      • 共轭效应
        • p-π共轭（电子离域，N电子云密度↓），通常使碱性降低
        • 常见的p-π共轭体系:苯胺型、酰胺型和烯胺型 酰基吸电子最强，酰胺型碱性最弱，有时甚至显一定酸性
        • 吡咯和吡啶型
        • 胍（或含胍基）当接受质子后形成季铵离子，体系具有高度共振稳定性，而显强碱性
    • 空间效应
      • 破坏共轭，碱性增强
      • 掩盖作用，影响质子化，碱性降低
    • 分子内氢键
      • 氮原子附近存在羟基、羰基等取代基团与生物碱共轭酸的质子形成分子内氢键 →增加共轭酸的稳定性，从而使生物碱碱性增强
• 掌握 生物碱的结构分类； 碱性强弱影响因素、鉴别方法；生物碱 的提取分离原理与方法 熟悉 生物碱的生物合成途径、理化性质； 常见药用生物碱的结构和生物活性

第九章生物碱

• 概述
  • 生物碱类化合物研究的起源——吗啡
  • 天然产物全合成的里程碑——生物碱类化合物士的宁的全合成
  • 生物碱是指含负氧化态氮原子、存在于生物有机体中的环状化合物
  • 负氧化态氮原子：胺（－3）；氮氧化物（－1）；酰胺（－3）和季胺（－3）； 排除硝基（＋3）和亚硝基（＋1） 不属于生物碱：低分子胺类，例如甲胺、乙胺；氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸、卟啉类、维生素
  • 生物碱（广义） 结构中至少含有1个氮原子 一般不包括分子量大于1500的肽类化合物 具有碱性或中性 氮原子源于氨基酸或嘌呤母核或甾体与萜类的氨基化 排除上述简单定义中所有例外的化合物
  • 生物碱的存在形式
    • 游离碱
      • 少数碱性极弱的生物碱
    • 盐类
    • 酰胺类
      • 秋水仙碱、喜树碱
    • N-氧化物
    • 氮杂缩醛类
    • 其他
  • 生物碱生源主要有氨基酸途径和甲戊二羟酸途径
  • 分类方式
    • 按生物碱的天然来源进行归类
    • 根据生物碱的结构特征进行分类
      • 如异喹啉类生物碱，吲哚类生物碱、萜类生物碱
    • 按生源结合化学分类
      • 如鸟氨酸系生物碱，赖氨酸系生物碱、 萜类生物碱（倍半萜类、二萜类、三萜类）、甾类生物碱（孕甾烷、环孕甾烷、胆甾烷）
• 掌握结构类型
  • 五元含N
    • 吡咯
  • 六元含N
    • 吡啶
  • 五元含N＋苯环
    • 吲哚类
  • 六元含N＋苯环
    • 喹啉类
    • 异喹啉类
  • 五元＋六元含N（共用一个N，共用两条边）
    • 托品烷类
• 生物碱的检识
  • 生物碱的沉淀反应
    • 金属盐类
      • 碘-碘化钾试剂（Wagner试剂）KI-I2：棕色至褐色沉淀 碘化铋钾试剂（Dragendoff试剂）KBiI4：黄至橘红色沉淀 碘化汞钾试剂（Mayer试剂）K2HgI4：类白色沉淀
    • 酸类
      • 10%硅钨酸试剂（Bertrand试剂），淡黄色或灰白色无定形沉淀
    • 酚酸类
      • 饱和苦味酸试剂（Hager试剂），显黄色晶形沉淀
    • 复盐
      • 雷氏铵盐（硫氰酸铬铵试剂）（Ammonium Reineckate），难溶性紫红色复盐
    • 沉淀反应条件 1）通常需要在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行 （若在碱性条件下试剂本身将产生沉淀） 2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量>50% （当醇含量>50%时可使沉淀溶解） 3）沉淀试剂不易加入多量 （如过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）
  • 显色反应
    • Mandelin试剂
    • Marquis试剂
    • Fröhde试剂
• 提取分离
  • 总生物碱的提取
    • 溶剂法
      • 冷提法
      • 水或酸水提取 使生物碱成盐→溶于水
        • 萃取法
          • 酸水提取液碱化，使生物碱游离，用亲脂性有机溶剂萃取
        • 阳离子树脂交换(碱性物质吸附于树脂→洗脱)
        • 沉淀法
          • 酸水提取液碱化
      • 醇类溶剂提取(脂溶性生物碱)
        • 冷／热提
        • 生物碱→亲脂(原理:溶解性)
        • 对碱性有差异生物碱适用
        • 碱化游离生物碱→有机溶剂提取
      • 水溶性生物碱
        • 沉淀法
          • 雷氏铵盐→季铵碱
        • 正丁醇提取法，大孔吸附树脂法
    • 离子交换树脂法
    • 沉淀法
      • 盐析法
      • 雷氏铵盐沉淀法
  • 生物碱类化合物的分离
    • 不同类别生物碱的分离
    • 酸碱性差异
      • 用pH由高到低的酸性缓冲溶液依次提取， 将碱性由强到弱的生物碱依次萃取出来
    • 生物碱或生物碱盐溶解度差异
    • 特殊官能团
      • 酚性或含羧基
        • 碱性条件下成盐，如吗啡和可待因
      • 含有内酯或内酰胺结构
        • 碱性开环，酸性闭环；
    • 利用色谱法分离
      • 离子交换树脂法
      • 吸附色谱法
        • 若以硅胶为吸附剂分离生物碱，因硅胶显弱酸性， 有时要在洗脱剂中加入适量的碱性溶剂，如常用二乙胺，氨水
      • 分配色谱法
• 理化性质
  • 多数生物碱为结晶形固体，少数为无定形粉末，个别生物碱为液态
  • 一般为无色，少数具有较长共轭体系的生物碱呈现出各种颜色
  • 多数具有苦味
  • 多无挥发性，少数具挥发性，挥发性生物碱：麻黄碱、烟碱，升华性生物碱：咖啡碱
  • 多为左旋光性，通常左旋体较右旋体的生物活性强
  • 溶解性
    • 脂溶性生物碱
      • 绝大多数叔胺碱和仲胺碱的游离碱具亲脂性
    • 亲水性生物碱
      • 季铵碱，小分子叔胺碱和液体生物碱，N-氧化物，酰胺类生物碱（可以形成分子内氢键)
    • 具有特殊官能团的生物碱
      • 具有酚羟基、羧基的生物碱→两性
        • 有酚羟基的生物碱（酚性生物碱），可溶于氢氧化钠中，如小檗胺 有羧基的生物碱，可溶于碳酸氢钠中，如槟榔次碱
      • 具内酯结构或内酰胺结构的生物碱
    • 生物碱成盐
      • 多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂
      • 小檗碱盐酸盐和麻黄碱草酸盐难溶于水，高石蒜碱盐酸盐不溶于水
  • 生物碱的碱性
    • N原子上孤对电子可以接受质子(给电子，电子活性↑碱性↑)
    • 碱性越强，其Kb越大，pKb越小，其共轭酸pKa越大
    • 处于不同基团中的氮原子pKa值大小顺序为： 胍基[—NHC(=NH)NH2]>季胺碱>脂肪(杂)胺>芳香(杂)胺>酰胺基≈吡咯
  • 生物碱碱性强弱与分子结构的关系
    • 氮原子的杂化形式
      • 碱性sp3＞sp2＞sp
    • 电性效应
      • 诱导效应
        • 供电性基团（如烷基）时，可增加氮原子电子云密度，使碱性增强
        • 当取代基为吸电子基团（如苯基、羟基、羰基、酯基、醚基、酰基、双键等）， 可降低氮原子电子云密度，使碱性降低
        • 具有氮杂缩醛结构的生物碱，常易于质子化形成季胺碱而显强碱性
      • 诱导-场效应
        • 生物碱分子中同时含有2个氮原子时，第1个氮原子质子化后 产生1个强的吸电基团+NHR2，此时对第2个氮原子产生降低其碱性的作用(同性相斥→不稳定)
      • 共轭效应
        • p-π共轭（电子离域，N电子云密度↓），通常使碱性降低
        • 常见的p-π共轭体系:苯胺型、酰胺型和烯胺型 酰基吸电子最强，酰胺型碱性最弱，有时甚至显一定酸性
        • 吡咯和吡啶型
        • 胍（或含胍基）当接受质子后形成季铵离子，体系具有高度共振稳定性，而显强碱性
    • 空间效应
      • 破坏共轭，碱性增强
      • 掩盖作用，影响质子化，碱性降低
    • 分子内氢键
      • 氮原子附近存在羟基、羰基等取代基团与生物碱共轭酸的质子形成分子内氢键 →增加共轭酸的稳定性，从而使生物碱碱性增强
• 掌握 生物碱的结构分类； 碱性强弱影响因素、鉴别方法；生物碱 的提取分离原理与方法 熟悉 生物碱的生物合成途径、理化性质； 常见药用生物碱的结构和生物活性