第二章 新药研究的基本原理与方法

第二章 新药研究的基本原理与方法的思维导图，分享了药物的构效关系、先导化合物的发现、先导化合物的优化的知识。

第二章 新药研究的基本原理与方法

• 药物的构效关系
  • 理化性质与生物活性
    • 化学结构决定理化性质
    • 理化性质：药物分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、 分配系数、晶体结构和立体化学等的影响
      • 脂水分配系数logP=log(CO\CW)
      • 酸碱性PH——预测离子化程度
        • 以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用
  • 药物与受体的相互作用
    • 结构特异性药物
      • 结构上细微的改变将会影响药效
    • 结构非特异性药物
      • 结构上细微的改变将不会影响药效
    • 影响因素
      • 化学键
        • 共价键 ＞离子键 ＞氢键 ＞偶极键 ＞疏水键 ＞范德华力
      • 立体化学
        • 几何异构
        • 光学异构
        • 构象异构
• 先导化合物的发现
  • 先导物\原型物，通过各种途径得到具有确切生物活性的化合物，是新药研究的起始点。
    • 从天然产物得到先导化合物
      • 青蒿素是从中药青蒿中分离出的
    • 以现有药物作为先导化合物
      • 药物副作用发现先导物
        • 吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪
      • 通过药物的代谢研究发现先导化合物
        • 地西泮
      • 以现有突破性药物作为先导化合物
        • 奥美拉唑
    • 用活性内源性物质作先导化合物
      • 避孕药炔诺孕酮
    • 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
      • 子主题
    • 计算机进行靶向筛选
• 先导化合物的优化
  • 采用生物电子等排体进行替换
    • 有相似的性质、相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活性
  • 前药设计
    • 如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少 有活性在生物体或人体内通过酶或非酶的作用又转化为原来的药 物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合 物为前体药物，简称前药。
      • 增加药物的代谢稳定性,延长作用时间；
      • 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；
      • 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；
      • 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；
  • 软药设计
    • 容易代谢失活的药物；使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外。
• 定量构效关系
• 计算机辅助药物设计