内科学呼吸系统疾病——肺结核

1.掌握内容:结核病在人群中的传播;结核病在人体的发生与发展（即发病机制）、病理学、肺结核的临床表现、诊断方法、程序及分类，肺结核的鉴别诊断，肺结核的并发症，结核病的化学治疗和其他治疗方法（咯血、外科治疗）。 2.了解内容:肺结核与相关疾病、结核病的流行病学和预后、控制策略与措施.

肺结核

• 概述
  • 定义
    • 结核病：结核病是结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis引起的慢性传染病，可以发生在任何部位，以肺部最为常见。
    • 肺结核：pulmonary tuberculosis 发生在肺组织、气 管、支气管和胸膜的结核病变。
  • 病原学
    • 病原菌为结核分枝杆菌复合群，属放线菌目、分枝杆菌科、分枝杆菌属。
    • 分 类：
      • 人 型——主要致病菌（90%以上） 牛 型——未经严格消毒的牛奶 非洲型——禽可感染，人极少 鼠 型——不致病
    • 结核分枝杆菌
      • 多形性
      • 抗酸性
        • 结核菌不易染色，但着色后可抵抗盐酸酒精的脱色作用，故称为抗酸杆菌。 抗酸杆菌呈阳性的菌：结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、非结核分枝杆菌、努卡
      • 严格需氧，生长缓慢——2-8周
      • 菌体结构复杂（类脂、蛋白质和多糖）
      • 抵抗力强（干、冷、酸、碱）
      • 杀灭结核菌方法：
        • 烈日暴晒2h 紫外线30’
        • 70%酒精 2’ 煮 沸5’
  • 常考点
    • 人肺结核的致病菌90%以上为结核分枝杆菌。结核分枝杆菌培养时间一般为2-8周。(4-8周才建立充分的变态反应)
    • 类脂质(磷脂和蜡脂)与结核病的组织坏死，干酪样坏死、空洞发生以及结核变态反应有关
    • 蛋白质(结合形式存在)是结核菌素的主要成分，与皮肤变态反应有关
    • 多糖类参与免疫反应
• 流行病学
  • 传染源：痰菌（+）
  • 传播途径：飞沫、气溶胶，消化道和皮肤罕见
  • 易感人群：幼儿、老年人、HIV感染者，免疫抑制剂使用者
  • 慢性疾病病人等
  • 影响因素：遗传和社会因素
• 病因
  • 初次感染:由于机体缺乏免疫能力，肺部病灶易从淋巴和血管播散，因过敏反映低，肺部病灶的破坏和干酪性坏死较轻微，常常表现为淋巴管炎和肺门淋巴结炎。
  • 再次感染:因免疫力强，肺部病灶趋向局限，但因过敏反映增高，易于产生组织破坏和干酪坏死。常表现为纤维组织增生或空洞形成。
  • 原发感染（初次感染）
    • 好发人群：儿童和少年，无症状或轻微，多有TB家族接触史
    • 好发部位：肺上叶下部或下叶上部 近胸膜处
    • 扩散途径：淋巴道及血道
    • 原发综合征：
      • 原发综合征：原发病灶+引流淋巴管炎+肿大的肺门淋巴结
    • 转归：良好
  • 结核免疫和迟发型变态反应
    • 结核病的免疫主要是细胞免疫
      • 表现在
        • 淋巴细胞的致敏和细胞吞噬作用的增强
        • 非常复杂的免疫过程
    • TB菌侵入人体后4～8周，身体组织对TB菌及其代谢产物所发生的敏感反应称为变态反应。属Ⅳ型（迟发型）变态反应。
    • Koch现象
  • 继发性肺结核
    • 好发人群：成人，临床症状明显，容易出现空洞和排菌，有传染性
    • 好发部位：上叶尖后段和下叶背段
    • 扩散途径：气道
    • 发病方式：内源性复发、外源性重染
    • 转归：
      • 慢而轻
      • 快而重（营养不良、抵抗力差人群）
• 病 理
  • 炎性渗出
    • 炎症初期或病变恶化复发时
    • 白细胞浸润 组织充血、水肿
  • 增 生
    • 发生在机体免疫力较强，病变恢复时
    • 结核结节
    • 朗汉斯巨细胞
  • 干 酪 坏 死
    • 发生在TB毒力强、数量多、机体抵抗力低、机体超敏反应重
    • 红染、无结构颗粒状物、脂质多
  • 可同时存在
  • 一种变化为主
  • 可相互转化
  • 病理变化转归
    • 1.完全吸收消失 早期渗出性病变、小的增生病变
    • 2.纤维化或硬结病灶 一些增生病变、较小干酪样病变经化学治疗
    • 3.钙化 增生病变、经化疗后干酪样病变中的大量结核菌被杀死
    • 4.液化或形成空洞，并发支气管扩散 未经化疗的干酪样坏死病变
  • 病变进展改变
  • 病变愈合改变
    • 消散:渗出或增殖灶可完全消散，不留瘢痕，或仅遗留少许纤维条索
    • 纤维化:肺组织破坏后以纤维结缔组织增生形式修复，形成纤维化灶
    • 钙化:肺组织坏死、分解，产生酸类物质，干酪病灶失水、干燥，钙盐逐渐沉积，最终形成钙化灶
• 临床表现
  • 起病缓慢，轻者可无症状，相对逍遥
  • 呼吸道症状
    • 咳嗽、咳痰（＞2w）
    • 咯血（1/3）
      • 咯血原因：
        • 炎性病灶毛细血管扩张
        • 小血管损伤或来自空洞内的血管破裂
        • 硬结钙化机械损伤血管
        • 结核性支气管扩张
    • 胸痛
    • 呼吸困难（干酪性肺炎、大量胸水）
  • 全身症状
    • 午后潮热、乏力、盗汗
    • 纳差、体重减轻
    • 月经不调、闭经
  • （二）体征
    • 多寡不一，取决于病变性质和范围。
    • 肺结核缺乏特征性体征。
      • 干酪性肺炎？ 大量胸腔积液？
      • 大空洞？毁损肺？
    • 早期肺部体征不明显，当病变累及范围较大时，肺实变体征
    • 当引起肺不张时， 可表现气管向患侧移位，患侧胸廓塌陷、肋间隙变窄、叩诊为浊音或实音、听诊呼吸音减弱或消失。
    • 病变累及胸膜时，早期于患侧可闻及胸膜摩擦音，随着胸腔积液的增加，患侧胸廓饱满，肋间隙增宽，气管向健侧移位，叩诊呈浊音至实音，听诊呼吸音减弱至消失。支气管结核可有局部哮鸣音。
    • 原发性肺结核可伴有浅表淋巴结肿大，血行播散性肺结核可伴肝脾肿大、眼底脉络膜结节。
    • 结核性风湿症 ：少数患者可以有类似风湿热样表现，青年女性，常累及四肢大关节，在受累关节附近可见结节性或环形红斑。
• 肺结核诊断
  • 诊断方法
    • 1、病史、症状和体征
      • （1）症状、体征情况
      • （2）诊断、治疗过程
      • （3）肺结核接触史
    • 2、影像学诊断
      • （1）胸部X线检查 是诊断肺结核的常规首选方法 可以发现早期轻微病变
      • （2）影像特点 上肺、多态性、易形成空洞、播散
      • （3）胸部CT 评价细微病变、显示纵隔淋巴结、鉴别 结核类型
    • 3、痰结核分枝杆菌检查 是确诊肺结核病的主要方法
      • （1）痰标本的收集：通常初诊患者至少查痰3次。
      • （2）痰涂片检查 ：简单、快速、可靠，但敏感性不高
      • （3）培养法：2-8周 金标准
      • （4）药物敏感性测定：主要用于耐药病人。
      • （5）其他检测技术：X-pert 宏基因检测 PCR、特异性DNA片段等。
    • 4、纤维支气管镜检查
      • 常应用于支气管结核和淋巴结支气管瘘的诊断。可以在病灶部位钳取活体组织进行病理学检查、结核杆菌培养。
    • 5、结核菌素试验
    • 6、γ-干扰素释放试验
      • 阴性预测价值更高，不受卡介苗影响
  • 诊断程序
    • 1、可疑患者的筛选：可疑症状、接触史→痰涂片+胸片
    • 2、是否肺结核：胸片异常者系统检查，必要时抗感染2周复查
    • 3、有无活动性：症状+痰检+影像
    • 4、是否排菌
    • 5、是否耐药
    • 6、明确初、复治
  • 分类标准
  • 记录方式
    • 分类 部位及范围 痰菌 化疗史 并发症 并存病 手术
    • 记录方式-部位
      • 以二、四前肋内端下缘作水平线，将肺分为上、中、下肺野
    • 记录方式-痰菌
      • 涂（+）（-） 培（+）（-） 未查 无痰
    • 记录方式-化疗史
      • 初治：未开始治疗者；正在治疗但未满疗程者； 不规则化疗未满1月者
      • 复治：初治失败者；规则化疗后痰菌又复阳者； 不规则化疗超过1月者；慢性排菌者
    • 记录方式-其他
      • 并发症：自发性气胸 肺不张
      • 并存病：硅沉着病 糖尿病等
      • 手 术：肺切除术后 胸廓成型术后
  • 诊断要点
    • （一）原发型肺结核
      • 少年儿童
      • 症状轻
      • 结核接触史
      • PPD强阳性
      • X线（哑铃型
    • （二）急性血行播散型肺结核（急性粟粒型肺结核
      • 婴幼儿、青少年（尤其营养不良、抵抗力低下），成人可见
      • 起病急、高热、气急、盗汗、状态差
      • 浅表淋巴结、肝脾肿大，皮疹，颈强直，眼底病变
      • X线大小、密度、分布三均匀的粟粒状结节（2mm），晚于症状
    • （三）亚急性、慢性血行播散型肺结核
      • 起病缓、症状轻
      • X线呈双上、中肺野为主大小不等、密度不同、分布不均的粟粒状、结节状影，并与硬结、钙化并存
    • （四）继发型肺结核
      • ①浸润性肺结核
        • 多发生在肺尖和锁骨下
        • 渗出+纤维干酪增殖
        • 最常见的活动性和继发性肺结核
      • ②空洞性肺结核
        • 症状多，发热、咳嗽、咳痰、咳血
        • 常排菌
        • 空洞形态不一
      • ③结核球
        • 多由于干酪样病变吸收和周边纤维包膜或干酪空洞阻塞性愈合而成
        • 球内可有空洞
        • 有卫星灶（80%以上）
      • ④干酪样肺炎
        • 多见于机体免疫力差，又受到大量TB感染，或有淋巴结支气管瘘者
        • 大叶性肺炎改变、虫噬样空洞，可有播散病灶
        • 痰中能查出抗酸杆菌
      • ⑤纤维空洞性肺结核
        • 病程长，反复进展恶化，肺组织破坏严重
        • 传染性最强
        • 纤维厚壁空洞、广泛 纤维增生
        • 肺纹理呈垂柳样
        • 痰涂片长期阳性，且耐药
      • 原发结核的再活动或再感染
      • 多位于两肺上叶后段、下叶背段
      • 影像多态性
    • （五）结核性胸膜炎
      • 结核性干性胸膜炎
      • 结核性渗出性胸膜炎
      • 结核性脓胸。
    • 其它肺外结核:
      • 如：骨关节结核
      • 结核性脑膜炎
      • 肾结核
      • 肠结核等
  • 鉴别诊断
    • 肺炎
    • COPD
    • 支气管扩张
    • 肺癌
    • 肺脓肿
    • 纵隔和肺门疾病
    • 其他疾病（不同类型发热相鉴别伤寒、败血症、白血病等）
• 分 类
  • 1.原发型肺结核
  • 2.血行播散型肺结核
  • 3.继发型肺结核
    • ① 浸润性肺结核
    • ② 空洞型肺结核
    • ③ 结核球
    • ④ 干酪性肺炎
    • ⑤ 纤维空洞型肺结核
  • 4.结核性胸膜炎
  • 5.肺外结核
  • 6.菌阴肺结核
    • 3次痰涂片及1次培养均阴性的肺结核
    • 诊断标准：符合下列1～6条中3项或7～8条中的任何一项
    • 典型肺结核临床症状和胸部X线表现
    • 抗结核治疗有效
    • 临床可排除其他非结核性肺部疾病
    • PPD（5TU）强阳性，血清抗结核抗体阳性
    • 痰结核杆菌PCR或探针检测阳性
    • 6、肺外组织病理证实结核病变
    • 7、BAL 液中检出抗酸分枝杆菌
    • 8、支气管或肺部组织病理证实结核病变
• 治疗
  • 化学治疗
    • （一）化疗原则
      • 早期、规律、全程、适量、联合
      • 分强化和巩固两个阶段
    • （二）化学治疗的主要作用
      • 1、杀菌作用-阴转 2、防止耐药菌产生 3、灭菌-最终目的
    • （三）化学治疗的生物学机制
      • 1.药物对不同代谢状态和不同部位的结核分枝杆菌群的作用
      • 2.耐药性：单一用药，中断治疗，不规律用药
      • 3.间歇化学治疗：理论基础是延缓生长期
      • 4.顿服:高峰浓度杀菌作用更优
    • （四）常用抗结核药物
      • 杀菌剂
        • 异 烟 肼（H）周围神经炎 早期杀菌最强 内外
        • 利 福 平（R）肝损伤、过敏反应 内外
        • 吡嗪酰胺（Z）高尿酸、关节不适 内
        • 链 霉 素（S）听力障碍、眩晕 外
      • 抑菌剂
        • 乙胺丁醇（E）视神经炎
        • 对氨基水杨酸（P）胃肠不适
    • （五）标准治疗方案
      • 初治涂阳和凃阴方案
        • ① 每日用药方案：2HRZE/4HR
        • ②间歇用药方案：2H3R3Z3E3/4H3R3
      • 复治涂阳方案
        • ①每日用药方案： 2HRZSE/6～10HRE
        • ②间歇用药方案：2H3R3Z3S3E3/6-10H3R3E3
    • （六）耐多药肺结核
      • 分类：
        • 单耐药：经体外证实对1种抗结核药物耐药；
        • 多耐药：体外证实对1种以上的抗结核药物耐药，但不包括同时耐异烟肼、利福平；
        • 耐多药（multidrug resistance，MDR）：体外证实至少同时对异烟肼、利福平耐药；
        • 广泛耐药：体外被证实除至少同时对异烟肼、利福平耐药外，还对任何氟喹诺酮类药物产生耐药，以及3种二线抗结核注射药物（卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中的至少1种耐药。
    • MDR-TB治疗方案的通则
      • 详细了解病人的用药史，该地区常用的抗结核药物和耐药流行情况
      • 尽量做药敏实验
      • 严格避免只选用一种新药加到原失败方案
      • WHO推荐尽可能采用新一代喹诺酮类药物
        • 左氧沙星
      • 不使用交叉耐药的药物
      • 治疗方案至少含4种二线的敏感药物
      • 至少包括吡嗪酰胺、氟喹诺酮类、注射用卡那霉素或阿米卡星、乙硫或丙硫异烟肼和PAS或环丝氨酸
      • 药物剂量以体重决定
      • 加强期9-12月，总治疗期20个月或更长
  • 其他治疗
    • （一）对症治疗
      • （一）对症治疗
      • 1、少量咯血 ：休息、消除紧张，可用药物止血
      • 2、大咯血：垂体后叶素（高血压、冠心病、心力衰竭、孕妇禁用）
      • 急救措施：
        • 预防窒息、止血、抗休克
    • （二）糖皮质激素在结核病的应用
      • 仅用于结核毒性症状严重者。
      • 必须确保在有效抗结核药物治疗的情况下使用
    • （三）肺结核外科手术治疗
      • 适应征经合理化学治疗后无效、多重耐药的厚壁空洞、大块干酪灶、结核性脓胸、支气管胸膜瘘和大咯血保守治疗无效者 。
  • 扩展知识：免疫治疗
    • 定义：应用免疫制剂调节机体的免疫状态，使机体对疾病产生
      • 适当的免疫应答，从而防治疾病的治疗方法。
    • 目的 ：缩短疗程，提高疗效；减少耐药和预防复发；减轻组织损伤和改善预后
    • 生物制剂
      • 疫苗制剂 母牛分枝杆菌菌苗 草分枝杆菌疫苗
      • 细胞因子制剂 IL-2 IFN-γ IFN-α
      • 非特异性制剂 卡介苗多糖核酸 胸腺肽
    • 化学药品：沙利度胺 二甲双胍 维生素D 左旋咪唑 糖皮质激素 阿司匹林等
• 肺结核与相关疾病
  • （一）HIV/AlDS 结核病是最常见机会性感染
  • （二）肝炎 何时停药？（食欲缺乏、黄疸或肝大）
  • （三）糖尿病
  • （四）矽肺（硅沉着病）高危人群
• 结核病控制策略与措施
  • 全程督导化学治疗
  • 病例报告和转诊：乙类传染病
  • 病例登记和管理
  • 卡介苗接种：3个月内婴儿
  • 预防性化学治疗：HIV、涂阳密切接触者、长期使用激素、吸毒者等等
• 空洞型肺结核更严重，干酪性肺炎相当于空洞肺结核前期未出现空洞时的表现。