内科学呼吸系统——支气管哮喘

支气管哮喘（bronchial asthma）简称哮喘，是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病。主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反应性，广泛多变的可逆性气流受限，以及随病程延长而导致的一系列气道结构的改变，即气道重构。临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数病人可自行缓解或经治疗后缓解。根据全球和我国哮喘防治指南提供的资料，经过长期规范化治疗和管理，80%以上的病人可以达到哮喘的临床控制

支气管哮喘

• 概 述
  • 哮喘的流行病学
    • 全球约有3亿哮喘病人。各国哮喘患病率从1%～18%不等，我国成人哮喘的患病率为1.24%（中国肺部健康(CPH)研究发布于柳叶刀我国最新哮喘流调：≥20岁人群哮喘患病率4.2%，即4570万中国成年人）
    • 一般认为儿童哮喘患病率高于青壮年，成人男女患病率大致相同，发达国家高于发展中国家，城市高于农村
    • 哮喘病死率在（ 1.6～36.7 ）/10万，病死率的高低与病人的社会经济状况、医疗保障条件及既往病史等有关。我国已经成为全球哮喘病死率最高的国家之一
  • 定义
    • 支气管哮喘（bronchial asthma）简称哮喘，是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病。主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反应性，广泛多变的可逆性气流受限，以及随病程延长而导致的一系列气道结构的改变，即气道重构。临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数病人可自行缓解或经治疗后缓解。根据全球和我国哮喘防治指南提供的资料，经过长期规范化治疗和管理，80%以上的病人可以达到哮喘的临床控制
• 哮喘的发病机制
  • 哮喘的病因
    • 遗传： 哮喘是一种复杂的、具有多基因遗传倾向的疾病 环境因素： 吸入物∶尘螨、花粉、真菌、动物毛屑、SO2 感染∶如病毒、细菌、寄生虫等 食物∶如鱼、虾蟹、蛋、牛奶 药物∶心得安、阿司匹林 气候变化、运动
• 临床表现
  • 症状
    • 反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽 常在夜间和(或)清晨发作、加剧 可自行或经治疗缓解，缓解后如同常人 对以咳嗽为唯一症状的不典型哮喘称为咳嗽变异性哮喘（CVA） 对以胸闷为唯一症状的不典型哮喘称为胸闷变异性哮喘（CTVA） 哮喘的具体临床表现形式及严重程度在不同时间表现为多变性
  • 体征
    • 发作时胸部呈过度充气状态，有广泛的哮鸣音，呼气音延长
    • 但在轻度哮喘或非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现
    • 心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀常出现在严重哮喘病人中
    • 非发作期体检可无异常
  • 实验室和其它检查
    • 肺功能检查
      • 肺通气功能检查：第一秒用力呼气容积（FEV1）、1秒率（FEV1/FVC％）以及最高呼气流量（PEF）均下降
      • 支气管激发试验：支气管激发试验阳性提示存在气道高反应性。BPT适用于非哮喘发作期、FEV1在正常预计值70%以上病人的检查
      • 支气管舒张试验（BDT）：支气管舒张试验阳性提示存在气道阻塞的可逆性
      • 最大呼气流速（PEF）及其变异率测定：若PEF平均每日昼夜变异率>10％，提示存在气道可逆性的改变。PEF昼夜变异率有助于哮喘病人自我监测和评估病情
    • 痰嗜酸细胞计数
      • 大多数哮喘病人诱导痰液中嗜酸粒细胞计数增高（>2.5%），且与哮喘症状相关。诱导痰嗜酸粒细胞计数可作为评价哮喘气道炎性指标之一，也是评估糖皮质激素治疗反应性的敏感指标
    • 胸部X线/CT检查
      • 哮喘发作时胸部X线可见两肺透亮度增加，呈过度通气状态，缓解期多无明显异常。胸部CT在部分病人可见支气管壁增厚、黏液阻塞
    • 特异性变应原检测
      • 外周血变应原特异性IgE增高结合病史有助于病因诊断
    • 动脉血气分析
      • 严重哮喘发作时可出现低氧血症，由于过度通气可表现呼吸性碱中毒。若病情进一步恶化，可表现呼吸性酸中毒
    • 呼出气一氧化氮（FeNO）检测
      • FeNO测定可以作为评估气道炎症和哮喘控制水平的指标，也可以用于判断吸入激素治疗的反应
  • 哮喘分期
    • 急性发作期：
      • 指喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状突然发生或症状加重，伴有呼气流量降低，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。急性发作时严重程度可分为轻度、中度、重度和危重4级
      • 轻度：步行或上楼时气短，呼吸频率轻度增加，闻及散在哮鸣音，肺通气功能和血气检查正常
      • 中度：稍事活动感气短，讲话常有中断，呼吸频率增加，可有三凹征，闻及响亮、弥漫的哮鸣音，心率增快，可出现奇脉，使用支气管舒张剂后PEF占预计值60%～80%，SaO2 91%～95%
      • 重度：端坐呼吸，只能发单字表达，常有焦虑和烦躁，大汗淋漓，呼吸频率＞30次/分，常有三凹征，闻及响亮、弥漫的哮鸣音，心率增快常＞120次/分，奇脉，使用支气管舒张剂后PEF占预计值＜60%，PaO2＜60 mmHg，PaCO2＞45 mmHg，SaO2 ≤90%，pH可降低
      • 危重：病人不能讲话，嗜睡或意识模糊，胸腹矛盾运动，哮鸣音减弱甚至消失，脉率变慢或不规则，严重低氧血症和高二氧化碳血症，pH降低
    • 慢性持续期
      • 指病人虽然没有哮喘急性发作，但在相当长的时间内仍有不同频度和不同程度的喘息、咳嗽、胸闷等症状，可伴有肺通气功能下降
    • 临床缓解期
      • 指病人无喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状，并维持1年以上
  • 并发症
    • 气胸、纵膈气肿、肺不张、慢支、肺气肿、支气管扩张、间质性肺炎、肺纤维化和肺源性心脏病
• 诊断标准
  • 典型哮喘的临床症状及体征
    • 反复发作喘息、气急 ，伴或不伴胸闷或咳嗽，夜间及晨间多发，常与接触变应原、冷空气、理化刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关
    • 发作时双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音，呼气相延长
    • 上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解
  • 可变气流受限的客观检查
    • 支气管舒张试验阳性
    • 支气管激发试验阳性
    • 平均每日PEF昼夜变异率＞10%或PEF周变异率＞20%
  • 符合上述症状和体征，同时具备气流受限客观检查中的任一条，并除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽，可以诊断为哮喘
  • 咳嗽变异性哮喘：
    • 咳嗽作为唯一或主要症状，无喘息、气急等典型哮喘症状，同时具备可变气流受限客观检查中的任一条，除外其他疾病所引起的咳嗽
  • 正确诊断
    • 皮肤点刺测试 :
      • 将小量的不同过敏原刺入皮肤表层 如患者对某种过敏原有反应，就会出现红肿块 最后便可知道对甚么有敏感，避免接触
    • 体外血清检测
      • 步骤是抽取患者静脉血，分离血清以作检测： 无过敏反应（总IgE水平低） 中等过敏反应（总IgE水平升高） 高等过敏反应（总IgE水平明显升高）
• 鉴别诊断
  • 左心衰竭：病人多有高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、风湿性心脏病等病史和体征，常咳出粉红色泡沫痰，左心界扩大，心率增快，心尖部可闻及奔马律。胸部X线检查可见心脏增大、肺淤血征
  • 慢性阻塞性肺疾病：多见于中老年人，多有长期吸烟或接触有害气体的病史和慢性咳嗽史，喘息长年存在，有加重期。体检双肺呼吸音明显下降，可有肺气肿体征
  • 上气道阻塞：中央型支气管肺癌、气管支气管结核、复发性多软骨炎等气道疾病或异物气管吸入，导致支气管狭窄或伴发感染时，可出现喘鸣或类似哮喘样呼吸困难，肺部可闻及哮鸣音。但根据病史，特别是出现吸气性呼吸困难，痰细胞学或细菌学检查，胸部影像、支气管镜检查，常可明确诊断
  • 变态反应性支气管肺曲菌病：常以反复哮喘发作为特征，痰嗜酸粒细胞数增加，痰镜检或培养可查及曲菌。胸部CT可显示近端支气管呈囊状或柱状扩张。曲菌抗原皮肤试验呈双相反应，曲菌抗原特异性沉淀抗体（IgG）测定阳性，血清总IgE显著升高
• 治 疗
  • 一、治疗目标
    • 1．有效控制急性发作症状并维持最轻的症状，甚至无任何症状
    • 2．防止哮喘加重
    • 3．尽可能使肺功能维持在接近正常水平
    • 4．保持正常活动（包括运动）的能力
    • 5．避免哮喘药物的不良反应
    • 6．防止发生不可逆的气流受限
    • 7．防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率
  • 二、哮喘控制的标准
    • 1．最少（最好没有）慢性症状，包括夜间症状
    • 2．哮喘发作次数减至最少
    • 3．无需因哮喘而急诊
    • 4．最少（或最好不）按需使用β2受体激动剂
    • 5．没有活动(包括运动)限制
    • 6．PEF昼夜变异率<20％
    • 7．PEF正常或接近正常
    • 8．最少或没有药物不良反应
  • 三、治疗原则
    • 确定并减少危险因素接触 药物治疗
  • 哮喘治疗药物分类
    • 缓解性药物
      • 短效β2-受体激动剂（SABA）
      • 短效吸入型抗胆碱能药物（SAMA）
      • 短效茶碱
      • 全身用糖皮质激素
    • 控制性药物
      • 吸入型糖皮质激素（ICS）
      • 白三烯调节剂
      • 长效β2-受体激动剂（LABA，不单独使用）
      • 缓释茶碱
      • 色甘酸钠 抗IgE抗体 抗IL-5抗体
      • 联合药物（如ICS/LABA
  • 药物的分类和作用特点
    • (一)糖皮质激素
      • 糖皮质激素：是目前控制哮喘最有效的药物，激素通过作用于气道炎症形成过程中的诸多环节，如抑制嗜酸粒细胞等炎症细胞在气道的聚集、抑制炎症介质的生成和释放、增强平滑肌细胞β2 肾上腺素受体的反应性等，有效抑制气道炎症。给药途径包括吸入、口服和静脉用药。
      • 1.吸入：吸入型糖皮质激素局部抗炎作用强，全身不良反应少，为目前哮喘长期治疗的首选药物。
      • 2.口服： 常用泼尼松、泼尼松龙。用于吸入激素无效或需要短期加强治疗的患者。
      • 3.静脉： 重度或严重哮喘发作时应及早静脉给予激素，可选择琥珀酸氢化可的松（100～400mg／d）或甲泼尼龙（80～160mg／d） 无糖皮质激素依赖倾向者，可在短期（3～5天）内停药 有激素依赖倾向者应延长给药时间，症状缓解后逐渐减量，然后改口服和吸入剂维持。
    • (二) β2受体激动剂
      • 通过激动气道的β2肾上腺素受体，激活腺苷酸环化酶，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒和介质的释放，从而舒张支气管、缓解哮喘的症状。近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗哮喘
      • 吸入β2受体激动剂的分类
    • (三)白三烯调节剂
      • 通过调节白三烯的生物活性而发挥抗炎作用，同时可以舒张支气管平滑肌，是目前除ICS外唯一可以单独应用的哮喘控制性药物。可作为轻度哮喘ICS的替代治疗药物和中、重度哮喘的联合治疗用药。
    • (四)茶碱
      • 通过抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内的环腺苷酸（CAMP）浓度，拮抗腺苷受体，增强呼吸肌的力量以及增强气道纤毛清除功能等，从而起到舒张支气管和气道抗炎作用。
      • 1、口服给药： 包括氨茶碱和控（缓）释型茶碱 用于轻～中度哮喘发作和维持治疗 剂量每日6～l0mg／kg
      • 2、静脉给药： 剂负荷剂量为4～6mg／kg，维持剂量为0.6～0.8mg／(kg·h)，每日最大量一般不超过1.0。
    • (五)抗胆碱能药物
      • 吸入抗胆碱能药物：短效如异丙托溴铵，长效如噻托溴铵等。
      • 通过阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经张力而舒张支气管，减少粘液分泌。
    • (六)抗IgE抗体
      • 是一种人源化的重组鼠抗人IgE单克隆抗体，具有阻断游离IgE与IgE效应细胞表面受体结合的作用，但不会诱导效应细胞的脱颗粒反应。主要用于经吸入ICS和LABA联合治疗后症状仍未控制且血清IgE水平增高的中重度哮喘患者。
  • 急性发作期治疗
    • 目的∶尽快缓解气道痉挛 纠正低氧血症 恢复肺功能 预防进一步恶化或再次发作 防止并发症
    • 轻度： 经MDI吸入SABA，在第1小时内每20分钟吸入1～2喷。随后轻度急性发作可调整为每3～4小时吸入1～2喷。效果不佳时可加缓释茶碱片，或加用短效抗胆碱药气雾剂吸入
    • 中度： 吸入SABA（常用雾化吸入），第1小时内可持续雾化吸入。联合应用雾化吸入短效抗胆碱药、激素混悬液，也可联合静脉注射茶碱类。如果治疗效果欠佳，尤其是在控制性药物治疗的基础上发生的急性发作，应尽早口服激素，同时吸氧
    • 重度至危重度： 持续雾化吸入SABA，联合雾化吸入短效抗胆碱药、激素混悬液以及静脉茶碱类药物，吸氧。尽早静脉应用激素，待病情得到控制和缓解后改为口服给药。注意维持水、电解质平衡，纠正酸碱失衡。经过上述治疗，临床症状和肺功能无改善甚至继续恶化，应及时给予机械通气治疗，其指征主要包括：呼吸肌疲劳、PaCO2≥45 mmHg，意识改变
  • 哮喘长期治疗方案
  • 免疫疗法
    • 分为特异性和非特异性两种。特异性免疫治疗是将诱发哮喘的特异性变应原配制成各种不同浓度的提取液，通过皮下注射、舌下含服或其他途径给予对该变应原过敏的患者，使其对此种变应原的耐受性增高，当再次接触此变应原时，不再诱发哮喘发作，或发作程度减轻，又称脱敏疗法，一般需治疗1-2年，反应良好可坚持3-5年。非特异性免疫治疗，如注射卡介苗及其衍生物、转移因子、疫苗等。
    • 特异性免疫治疗的临床疗效
      • 临床上唯一针对病因的治疗方法
      • 防止疾病恶化、减轻过敏症状、减少合并用药量
      • 防止对新的变应原产生过敏
      • 兼具预防和治疗双重意义
      • 疗效持久