新药研究的基本原理和方法

新药研究的基本原理和方法，内容有药物的化学结构与生物活性的关系、先导化合物的发现、先导化合物的优化、定量构效关系研究方法、计算机辅助药物设计。

新药研究的基本原理和方法

• 1. 药物的化学结构与生物活性的关系
  • 理化性质与生物活性
    • 脂水分配系数与生物活性
    • 酸碱性与生物活性
  • 药物-靶标相互作用
    • 分子识别
    • 化学键的作用
      • 共价键
      • 离子键
      • 氢键
      • 疏水作用
      • 范德华力
      • 离子-偶极键
      • 电荷转移复合物
      • 金属配合物
    • 立体化学的作用
      • 几何异构
      • 光学异构
      • 构象异构
    • 官能团的作用
      • 烷基
      • 卤素
      • 羟基与疏基
      • 硫磺基和羧基
      • 氨基和酰胺基
      • 醚键
• 2. 先导化合物的发现
  • 从天然产物得到先导化合物
    • 青蒿素，克拉维酸，根皮苷等
  • 以现有药物作为先导化合物
    • 由药物副作用发现先导化合物
    • 通过药物的代谢研究发现先导化合物
    • 以现有突破性药物作为先导化合物
  • 用活性内源物质作为先导化合物
    • 合理药物设计
  • 通过组合化学与高通量筛选得到先导化合物
    • 组合化学➕高通量筛选
  • 通过靶向虚拟筛选得到先导化合物
  • 利用人工智能快速发现先导化合物
    • 基于规则的方法
    • 无规则方法
• 3. 先导化合物的优化
  • 生物电子等排替换
    • 氢化物置换规则
    • 定义：具有相似的分子形状和体积，相似的电荷分布，表现出相似的物理性质，对同一靶标产生相似或拮抗的生物分子活性或基团
    • 常见的生物电子等排体
  • 前药设计
    • 前药
    • 药物潜伏化
    • 载体前药
      • 提高生物利用度和生物膜通透性
      • 提高药物的靶向性
      • 延长药物的作用时间
      • 改善药物的水溶性和稳定性
    • 生物前体
  • 软药设计
    • 减少药物蓄积的副作用
  • 骨架跃迁策略药物设计
    • 目的
      • 增强与药物靶标的相互作用
      • 调节理化性质和改善药物代谢动力学特征
      • 改善代谢稳定性
      • 降低毒性和不良反应
      • 形成新的知识产权
    • 骨架跃迁设计策略方法
      • 杂环交替
      • 开环和闭环
      • 基于拓扑性状的骨架跃迁
  • 药物设计之类药五规则
    • 化合物分子量小于500道尔顿
    • 化合物氢键给体数目小于5
    • 化合物氢键受体数目小于10
    • 化合物脂水分配系数小于5
    • 化合物可旋转键不超过10个
• 4. 定量构效关系研究方法
  • 疏水性参数
    • 分子疏水性参数既分子的脂水分配系数P
    • 取代基疏水常数
  • 电性参数
    • 描述化合物的电性特征的参数
      • Hammett常数
      • Taft常数
      • 诱导效应
      • 其他电性常数
  • 立体参数
    • Taft立体参数
    • 摩尔折射率
    • Sterimol参数
• 5. 计算机辅助药物设计
  • 直接药物设计
    • 分子对接法
    • 从头药物设计法
      • 原子生长法
      • 分子碎片法
        • 碎片连接法
        • 碎片生长法
  • 间接药物设计
    • 药效团模型法
      • 训练集和测试集
      • 分子构象分析和分子重叠
      • 计算三维药效团模型
      • 球表特征
      • 修正
      • 进行合理的新药设计和虚拟筛选