细胞信号转导的分子机制

医学生生化课程，细胞信号转导的分子机制笔记整理。

细胞信号转导的分子机制

• 细胞信号转导概述
  • 细胞外化学信号
    • 可溶型信号分子
      • 作为游离分子在细胞间传递。
      • 根据其在体内的作用距离可以分为 内分泌信号、旁分泌信号和神经递质三大类。
    • 膜结合型信号分子
      • 需要细胞间接触才能传递信号。
      • 这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯。
  • 细胞经由特异性受体，接受细胞外信号。
    • 细胞内受体
      • 细胞内受体包括位于细胞质或细胞核的受体
      • 相应的配体是脂溶性信号分子
    • 膜受体
      • 受体位于靶细胞的细胞质膜表面。
      • 相应的配体可以由水溶性信号分子和膜结合性信号分子。
  • 受体结合配体并转换信号。
    • 细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的途径传递信号。
    • 膜受体识别细胞外信号分子，并转换信号。
  • 受体与配体的相互作用具有共同的特点
    • 高度特异性
    • 高度亲和力
    • 可饱和性
    • 可逆性
    • 特定的作用模式
  • 细胞内多条信号传导途径形成信号转导网络
    • 细胞外信号分子的作用都具有网络调节特点。
    • 网络调节写的字体内的细胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代偿性，单一缺陷不会导致机体的严重损害。
• 细胞内信号转导分子
  • 小分子第二信使
    • 结合并激活下游信号转导分子
      • 小分子信使传递信号具有相似的特点。
        • 上游信号转导分子第二信使的浓度的升高或分布变化。
        • 小分子信使浓度可以迅速降低
          • 第二件事的浓度变化是传递信号的重要机制，其浓度在细胞接收信号后变化非常迅速，可以在数分钟内被检测出来。
        • 小分子信使激活下游信号转导分子
          • 小分子信使大都是蛋白质的别构激活剂，当其结合于下游蛋白质分子后，通过改变蛋白质的构象而将其激活，从而使信号传递
      • 环核苷酸是重要的细胞内第二信使
        • cAMP 的上游分子是腺苷酸环化酶（AC ） cGMP 的上游分子是鸟苷酸环化酶 （GC）
        • 环核苷酸在细胞内调节蛋白质酶的活性，但蛋白激酶不是cAMP 和cGMP 的唯一把分子。
      • 脂质也可以衍生出细胞内第二信使
        • 磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使。
        • 脂质第二信使作用于相应的靶蛋白分子
          • Ca2+ 通道是IP3受体,结合IP3后开放，促进细胞钙库的钙离子迅速释放，细胞中局部钙离子浓度升高。
          • DAG和钙离子在细胞内的靶分子是蛋白激酶c。蛋白激酶c属于蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶
      • 钙离子可以激活信号转导相关的酶类
        • 钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征。
          • 细胞外液游离钙浓度远高于细胞内钙浓度
          • 细胞内的钙离子则有90%以上储存于细胞内钙库。细胞质的钙离子浓度很低。
        • 钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白
          • 钙调蛋白是一种钙结合蛋白。分子中有四个结构域，每一个结构域可以结合一个钙离子。
          • 细胞质中钙离子浓度低时，钙调蛋白不易结合钙离子。 当细胞中钙离子浓度增高时，钙调蛋白可以结合不同数量的钙离子形成不同构象的钙离子/钙调蛋白复合物
          • 钙调蛋白本身无活性形成复合物后则具有调节功能，可以调节钙调蛋白依赖性蛋白激酶的活性。
        • 钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子，还有 PKC AC等多种信号转导分子。
      • NO 等小分子也具有信使功能
        • 一氧化氮可以通过激活鸟苷酸环化酶、ADP- 核糖转移酶和环氧化酶等传递信号。
  • 酶
    • 多种酶通过酶促反应传递信号
      • 蛋白激酶与蛋白磷酸酶可以催化蛋白质的可逆磷酸化修饰对下游分子的活性进行调节。
      • 蛋白磷酸酶使磷酸化的蛋白质发生去磷酸化，拮抗蛋白激酶的作用。
      • 许多信号转导途径都涉及到蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶的作用。
      • 蛋白质酪氨酸激酶转导细胞增殖和分化信号。
        • 蛋白质酪氨酸激酶催化蛋白质分子的酪氨酸残基磷酸化。
        • 酪氨酸磷酸化修饰的蛋白质大部分对细胞增殖具有正向调节作用。
        • 部分膜受体具有蛋白质酪酸激酶的活性。 细胞内也有多种非受体型的蛋白质酪氨酸激酶。
  • 调节蛋白
    • 信号转导蛋白通过蛋白质间相互作用传递信号
      • G 蛋白
        • G 蛋白的GDP/GTP结合状态决定信号的传递。
          • G 蛋白与GDP结合为非活化型，与GTP结合为活化型。
          • G蛋白本身就具有GTP酶活性，可以将GTP水解为GDP ,回到非活化状态停止激活下游分子。
          • 结合GTP的G蛋白能够与下游分子结合，通过别构效应剂激活下游分子。
        • 三聚体G 蛋白介导G蛋白偶联受体信号的传递。
          • 三聚体G蛋白是直接由G 蛋白偶联受体激活，进而激活其下游的信号转导分子，调节细胞功能。
      • 衔接体蛋白质
        • 衔接蛋白是信号转导途径中不同信号转导分子的之间的街头分子,通过连接上游信号转导分子和下游信号转导分子而形成信号转导复合物。
      • 支架蛋白
        • 支架蛋白一般是分子量较大的蛋白质,带有多个蛋白质结合域，可以将同一信号转导途径中的相关蛋白质组织成群的蛋白质。
        • 可以避免与其他信号转导途径发生交叉反应，以维持信号转导途径的特异性。
• 细胞受体介导的细胞内信号传导
  • 细胞内受体通过分子迁移传递信号。
    • 位于细胞内的受体多为转录因子
    • 当细胞内的受体与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。
    • 如果受体位于细胞质中，激素则在细胞质中结合受体，导致受体构象变化，与热激蛋白分离，并暴露出受体的核内转移部位及DNA结合部位，受体-激素复合物向细胞核内转移，穿过核孔迁移进入河内，并结合与其靶基因邻近的激素反应元件上。
    • 如果受体是位于细胞核内，激素则被运输到核内，与受体形成复合物。
  • 离子通道型受体将化学信号转变为电信号，调节细胞极性。
    • 离子通道是由蛋白质寡聚体形成的孔道，其中部分单体具有配体的结合部位。
    • 离子型通道受理的典型代表是N 型乙酰胆碱受体，由β rδ 和两个a亚基组成。 a亚基具有配体结合部位。
    • 离子通道受体信号转导的最终效应是细胞膜电位改变。
    • 离子通道型受体可以是阳离子通道，也可以是阴离子通道。两者的差异主要是由于构成亲水性通道的氨基酸组成不同。
  • G 蛋白偶联受体通过G蛋白和小分子信使介导信号转导。
    • G 蛋白偶联受体介导的信号转导途径具有相同的基本模式。
      • 细胞外信号分子结合受体通过别构效应将其激活。
      • G 蛋白循环: G 蛋白在有活性和无活性状态之间连续转换。
      • 活化的G蛋白激活下游效应分子。有的亚基可以激活AC ，有的可抑制AC
      • G蛋白的效应分子向下游传递信号，主要方式是催化产生小分子信使。
      • 小分子信使作用于相应的靶分子，使之构象改变而激活。
      • 蛋白激酶通过磷酸化作用激活一些与代谢相关的酶，与基因表达相关的转录因子以及一些与细胞运动相关的蛋白质，从而产生各种细胞应答反应。
    • 不同的G蛋白偶联受体通过不同的途径传递信号。
      • cAMP-PKA 途径
        • 调节代谢:调节关键酶的活性，进而对不同代谢途径发挥调节作用。
        • 调节基因表达:PKA 可以修饰激活转录调控因子，调控基因表达。
      • IP3 / DAG-PKC 途径
      • 钙离子/钙调蛋白依赖的蛋白激酶途径。
        • 某些G蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道。
        • 通过PKA 激活细胞质膜的钙通道。
        • 通过IP3促使细胞质钙库释放钙离子。
  • 酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或相互作用传递信号。
    • 蛋白激酶偶联的受体的信号转导途径具有相同的基本模式。
      • 胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激活。 有些受体本身就具有蛋白激酶活性，此步骤的激活受体胞内结构的蛋白激酶活性。有些受体本身没有蛋白激酶活性，此步骤是受体通过蛋白质-蛋白质相互作用来激活某种蛋白激酶。
      • 通过蛋白质与蛋白质的相互作用，蛋白激酶的磷酸化修饰作用，激活下游信号转导分子，从而传递信号，最终仍然是以激活一些特定的蛋白激酶。
    • 常见的蛋白激酶偶联受体介导的信号转导途径。如MAPK 途径。
      • 主要特点是具有MAPK 级联反应。
      • 以丝裂原激活蛋白激酶为代表的信号转导途径