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人卫第九版药理学概论一到四章
《药理学》第一至四章知识总结，最全最清晰的脉络梳理，关键词以及重要定义都明确标清。便于医学生复习使用。
编辑于2020-10-21 01:26:54- 相似推荐
- 大纲
药理学概论
绪论
基本概念
药物
能影响机本器官生理功能利/或细胞代谢活动的化学物质。可用于预防、诊断、 治疗疾病和计划生育目的的物质
与毒物没有本质区别
药理学
研究药物与机体 (包括病原体)相互作用及规律的学科
药物效应动力学
研究药物对机体的作用
包括药物的药理效应、作用机制及临床应用
药物代谢动力学
研究机体对药物的作用，即药物在机体的影响下所发生的变化及其规律
包括药物的吸收、分布、代谢及排泄过程，特别是研究血药浓度随时间变化的规律
学科性质与学科任务
桥梁学科
阐明药物与机体相互作用的基本规律和原理，指导临床合理用药
发现和研究新的药物
揭未生命运动的规律
药理学实验方法
1.实验药理学方法
清醒或健康的动物
药效学和药动学观察
2.实验治疗学方法
病理模型动物
观察药物的疗效、毒性和药物代谢情况
3.临床药理学方法
健康志愿者或者病人
观察药物的药效学和药动学及药物相互作用
新药
定义
未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症亦属新药范围
新药研究过程
临床前研究
临床研究
上市后药物监测
药物代谢动力学
药动学，研究药物在机体的影响下发生的变化及其规律
药物分子的跨膜转运
药物通过细胞膜的方式
被动转运
滤过（水溶性扩散）
简单扩散（脂溶性扩散）：大多数药物的通过方式
载体转运
主动转运
易化扩散
膜动转运
胞饮（吞饮/入胞）
胞吐（胞裂外排/出胞）
影响药物通过细胞膜的因素
药物的解离度和体液的酸碱度
pKa：药物解离50%所在体液的pH值
酸药碱性多
药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度
血流量
细胞膜转运蛋白的量和功能
药物的体内过程
吸收
药物自用药部位进入血液循环的过程，血管外给药途径均存在吸收过程
不同给药途径吸收特点
口服给药：小肠是主要吸收部位；在应用首过消除高的药物而决定采用大剂量口服时，应先了解其代谢产物的毒性作用和消除过程。为避免首过效应，通常采用舌下及直肠下部给药。
首过消除(first pass elimination)：从胃肠吸收的药物在到达全身血液循环前被肠壁和肝脏部分代谢，从而使进入全身血液循环内的有效药物量减少的现象，也称首过代谢(first pass metabolism)或首过效应(first pass effect)。
注射给药：静脉注射不存在吸收过程；药物肌内注射及皮下注射时主要经毛细血管以简单扩散和滤过方式吸收，吸收速率受注射部位血流量和药物剂型影响，一般较口服快；肌注一般比皮下注射吸收快。
呼吸道吸入给药：肺泡表面积大，肺血流量丰富，具一定溶解度的气态药物能经肺迅速吸收；抗哮喘药的局部用药。
局部用药：在一些部位产生局部作用
舌下给药：由血流丰富的颊粘膜吸收，直接进入全身循环
分布
药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程
影响因素
组织器官血流量：药物在循环速度快的脏器分布较快，随后可以进行再分布
再分布(redistribution)：药物首先向血流量丰富的组织器官分布，然后向血流量小的组织转移。如硫喷托纳。
血浆蛋白结合率：结合型药物不能跨膜转运，是药物在血液中的一种暂时贮存形式。药物与血浆蛋白结合的特异性低，与相同血浆蛋白结合的药物之间可发生竞争性置换的相互作用——尤其需要注意血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢以及治疗指数低的药物。另外药物与血浆蛋白结合还具有饱和性和可逆性。弱酸性药物主要与清蛋白结合，脂溶性大的药物主要与脂蛋白结合。
华法林和保泰松合用可造成严重出血；新生儿使用磺胺异噁唑发生致死性核黄疸症
药物与组织细胞的亲和力：如碘
体液的pH和药物的解离度：生理情况下细胞内液pH7.0，细胞外液pH7.4。应用：例如升高血液pH可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运；口服碳酸氢钠抢救巴比妥类药物中毒。
体内屏障
血脑屏障：血液与脑组织、血液与脑脊液、脑脊液与脑组织；某些病理状态下（如脑膜炎）血脑屏障的通透性增大，一般不易进入中枢神经系统的大多数水溶性药物以及在血浆pH为7.4时能解离的抗生素透入脑脊液的量明显增多，有利于药物发挥疗效。
胎盘屏障：几乎所有药物都能穿透胎盘进入胎儿体内
血眼屏障：血液与视网膜、房水、玻璃体；局部滴眼或眼周边给药，包括结膜下注射、球后注射及结膜囊给药。
代谢
药物吸收后在体内经酶或其他作用发生一系列的化学反应，导致药物化学结构上的转变，又称生物转化（biotransformation）
药物代谢意义：药理活性或毒性发生改变。大多数药物被灭活，少数被活化而产生药理作用或毒性
药物代谢时相：一相反应氧化还原水解，二相反应结合
药物代谢酶：细胞色素P450单加氧酶系
影响药物代谢的因素：遗传；药物代谢酶的诱导与抑制（酶抑制剂、酶诱导剂、自身诱导）；肝血流量
自身诱导：有些药物本身是其所诱导的药物代谢酶的底物，在反复应用后，药物代谢酶的活性增高，药物自身代谢加快。
排泄
药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程
肾脏排泄
肾小球滤过：游离型药物及其代谢产物均可经肾小球滤过
肾小管分泌：经同一机制分泌的药物可竞争转运体而发生竞争性抑制，通常分泌速度较慢的药物能更有效地抑制分泌速度较快的药物（应用：丙磺舒和青霉素合用后青霉素血药浓度增高，疗效增强，可用于少数重症感染）
肾小管重吸收：非解离型的弱酸或弱碱性药物可在肾脏远曲小管通过简单扩散而被重吸收，重吸收程度受血和尿的pH及药物pKa的影响。
消化道排泄：注意胃与肠道的酸碱性不一样；肠肝循环可延长药物半衰期和作用维持时间，若中断其肠肝循环，半衰期和作用时间均可缩短（应用：强心苷中毒口服考来烯胺）
肠肝循环(enterohepatic circulation)：有些药物在肝细胞与葡糖醛酸酶结合后排入胆囊，随胆汁到小肠被水解，游离的药物被重吸收，称肠肝循环。
其他形式的排泄：汗液、唾液、泪液、乳汁、肺等
房室模型
一室模型
二室模型
药物消除动力学
一级消除动力学（B）：大多数药物在体内的消除方式，按恒定比例消除，单位时间内的消除量与血药浓度成正比；单次给药后，经5个半衰期药物基本从体内消除
零级消除动力学（A）：单位时间内消除的药物量不变，通常是因为药物在体内的消除能力达到饱和
混合消除动力学（C）：低浓度或低剂量按一级，达到一定高浓度或高剂量因消除能力饱和按零级
静脉注射形成的药-时曲线由急速下降的以分布为主的分布相和缓慢下降的以消除为主的消除两部分组成；口服给药形成的曲线由迅速上升的以吸收为主的吸收相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成。
药物代谢动力学重要参数
峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）：见于血管外给药的药-时曲线
曲线下面积（AUC）：药-时曲线下所覆盖的面积，其大小反映药物吸收进入血液循环的相对量
生物利用度（F）：药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环的相对量和速度
绝对生物利用度=[AUC(血管外给药)/AUC(静脉给药)]*100%
相对生物利用度=[AUC(受试制剂)/AUC(标准制剂)]*100%
判定两种药物制剂是否具有生物等效性(bioequivalence,BE)的依据，临床上应重视不同药物制品的生物不等效性，尤其对于治疗指数低或量-效曲线陡的药物如苯妥英钠、地高辛等。
表观分布容积（Vd）：当血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按血浆药物浓度在体内分布所需体液容积；是一个假定值，假定当药物在体内按血浆药物浓度均匀分布（即一室模型）时所需容积，和实际体液量对比可推测药物在体内的分布情况（主要分布于血浆/血浆外组织）；与药物本身性质有关
消除速率常数（Ke）：单位时间内消除药物的分数，正常人基本恒定，其数值只依赖于药物本身的理化性质和消除器官的功能，与药物剂型无关
消除半衰期（t1/2）：血浆药物浓度下降一半所需要的时间
通常给药间隔为1个半衰期，半衰期过短的药物若毒性小时，可加大剂量并使给药间隔时间长于半衰期，这样既可避免给药过频，又可在两次给药间隔内仍保持较高血药浓度，如青霉素。
清除率（CL）：机体消除器官在单位时间内清除药物的血药容积，即单位时间内有多少血浆中所含药物被机体清除；一级消除数值恒定，零级消除数值可变
药物剂量的设计与优化
多次给药的稳态血浆浓度（Css）：按照一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至体内消除的药物量和进入体内的药物量相等，从而达到平衡，此时的血浆药物浓度称为稳态血浆浓度
按一级动力学消除的药物若按固定剂量、固定间隔时间给药，或恒速静脉滴注，经4-5个半衰期基本达到稳态血药浓度
靶浓度：指采用合理的给药方案使药物稳态血浆浓度达到一个有效而不产生毒性反应的治疗浓度范围（Cssmin高于最小有效浓度，Cssmax低于最小中毒浓度）
维持剂量(maintenance dose)：给药速度=CL*Css/F或CL*靶浓度/F
负荷剂量(loading dose)：首次剂量加大，然后给予维持剂量，使稳态血药浓度提前产生
口服间歇给药采用每隔1个半衰期给药一次，负荷剂量可采用首剂加倍；持续静脉滴注时，负荷剂量可采用1.44倍第1个半衰期的静滴量静推
个体化治疗，设计合理治疗方案的步骤
药物效应动力学
药效学，研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科
药物的基本作用
药物作用（动因）与药理效应（结果）
机体器官原有功能水平的改变 兴奋/抑制
特异性：指化学反应的专一性，物质基础是药物的化学结构
选择性：影响机体功能的种类
不一定同步
治疗效果
对因治疗：用药目的在于消除致病因子，彻底治愈疾病
对症治疗：用药目的在于改善症状
补充治疗：尤见内分泌系统疾病
不良反应（adverse reaction）
与用药目的无关，并为患者带来不适或痛苦的反应
少数较严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病
如庆大霉素引起的神经性耳聋、肼屈嗪引起的红斑狼疮等
分类
副反应(side reaction)：由于药物选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副反应（副作用）。是在治疗剂量下发生的，是药物本身固有的作用，多数较轻微且可预料。
毒性反应(toxic reaction)：在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重，一般可预知，应避免发生。急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能，慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。
后遗效应(residual effect)：停药后血药浓度已降至最小有效浓度以下时残存的药理效应
停药反应(withdraw reaction)：突然停药后疾病加剧，又称反跳反应
变态反应(allergic reaction)：是一类免疫反应，也称过敏反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右的敏感化过程而发生的反应，常见于过敏体质患者。反应严重程度差异很大，与剂量无关，药理性拮抗药解救无效；停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。致敏物质可能是药物本身或其代谢物或制剂中的杂质。
特异质反应(idiosycratic reaction)：少数特异体质患者对某些药物反应特别敏感，反应性质与药物固有的药理效应基本一致，是由于先天遗传异常，非免疫反应。反应严重程度与剂量成比例，药理性拮抗药救治可能有效。
继发反应
依赖性（属于机体对药物的反应）：精神依赖性（心理）、躯体依赖性（生理）
药物剂量与效应关系
量反应的量-效曲线
最小有效剂量/最小有效浓度/阈剂量/阈浓度：刚能引起效应的最小药物剂量
最大效应(Emax)/效能：药理效应的极限
半最大效应浓度(EC50)：能引起50%最大效应的药物浓度
效价强度：能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大
两者不平行
曲线中段斜率较陡的提示药效较剧烈
质反应的量-效曲线
研究对象为一个群体
按照频数分布作图得常态分布曲线；按照剂量增加的累计阳性反应百分率作图得S型量-效曲线
半数有效量（ED50）
半数致死量（LD50）
治疗指数（TI）=LD50/ED50,用于表示药物的安全性
安全范围：LD5/ED95；可靠安全系数：LD1/ED99
药物与受体
受体：机体在进化过程中形成的，存在于细胞膜、细胞浆和细胞核上的大分子蛋白质，能识别配体，传导信息，引起效应。具有灵敏性、特异性、饱和性、可逆性、多样性和亲和性。
配体/第一信使：体内能与受体特异性结合的物质
受体均有相应的内源性配体，配体与受体大分子中的一小部分结合，该部位叫结合点或受点
占领学说
亲和力：引起最大效应的一半时（即50%受体被占领）所需的药物剂量
亲和力指数（pD2）：药物-受体复合物的解离常数KD的负对数，其值与亲和力成正比
内在活性(α)：药物与受体结合后产生效应的能力，决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，0<=α<=1
当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱；当内在活性相等时，则取决于亲和力大小
作用于受体的药物分类
激动药（agonist）
完全激动药：具有较强亲和力和较强内在活性（α=1）
部分激动药：具有较强亲和力但内在活性不强，与完全激动药并用还可拮抗完全激动药的部分效应（α＜1）
拮抗药（阻断药）：能与受体结合具有较强亲和力而无内在活性的药物，本身不产生作用，但因占据受体而拮抗激动药或内源性配体的效应。
竞争性拮抗药：与激动药竞争相同受体同一位点，结合可逆；并用时增加激动药的剂量可使量-效曲线平行右移，最大效能不变。
可用拮抗参数（pA2）表示其作用强度，其含义为：激动药与拮抗药合用，两倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应时，所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值，其值越大拮抗作用越强。
非竞争性拮抗药：与激动药的同一受体不同位点结合，并用使亲和力和活性均降低，不仅使量-效曲线右移，而且降低其最大效能。与受体结合非常牢固产生不可逆结合的药物也能产生类似效应。
受体类型
G蛋白耦联受体
配体门控离子通道受体
酪氨酸激酶受体
细胞内受体
其他酶类受体
细胞内信号转导
第一信使：激素、递质、细胞因子
第二信使：第一信使作用于靶细胞后在胞质内产生的信息分子，包括环磷腺苷、环磷鸟苷、肌醇磷脂、钙离子
第三信使：负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等
受体的调节
脱敏（下调）：长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象，可分为激动药特异性脱敏和激动药非特异性脱敏
增敏（上调）：可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成
如长期应用β受体拮抗药普萘洛尔时，突然停药可致“反跳”现象，这是由于β受体的敏感性增高所致。
影响药物效应的因素
药物因素
药物制剂和给药途径
药物相互作用：协同/拮抗
机体因素
年龄
性别
遗传因素（遗传多态性、种族差异【包括遗传和环境】、个体差异、特异质反应）
疾病状态（肝肾损伤）
心理因素-安慰剂效应
长期用药引起的机体反应性变化
耐受性（机体在连续多次用药后对药物反应性降低，增加剂量可恢复反应，停药后耐受性可消失）和耐药性（病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏感性降低，也称抗药性）
依赖性（长期应用某种药物后，机体对这种药物产生生理性或精神性的依赖和需求）和停药症状或停药综合征（患者长期反复用药后突然停药）