细胞信号转导异常与疾病

病理生理学的细胞信号转导异常与疾病章节的知识点归纳，这是细胞通过位于胞膜或胞内的受体，接受细胞外信号，通过细胞内复杂的级联信号转导，进而调节胞内蛋白质的活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程。

细胞信号转导异常与疾病

• 概述
  • 定义
    • 细胞通过位于胞膜或胞内的受体，接受细胞外信号，通过细胞内复杂的级联信号转导，进而调节胞内蛋白质的活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程
  • 过程
    • 细胞信号种类
      • 化学信号
        • 定义
          • 配体——可以识别并特异地与细胞受体结合的、具有生物活性的化学信号
        • 意义
          • 生物体内最主要的信号
        • 类型
          • 细胞间化学信号
            • 可溶性的化学分子
              • 激素、神经递质、NP、细胞生长因子、CK、细胞代谢产物、药物、毒物等
            • 气体分子
            • ECM和与质膜结合的分子
              • 如CAM
          • 细胞内化学信号
            • 环核苷酸
              • 如cAMP、cGMP
            • 脂质信使分子
              • DAG、IP3
            • 气体信使分子
              • CO、NO
            • 离子信使分子
              • Ca、Na等
        • 机制
          • 内分泌、旁分泌、自分泌、内在分泌
      • 物理信号
        • 类型
          • 各种射线、光信号、电信号、机械信号、冷热刺激等
        • 经典
          • 视网膜细胞中的光受体
      • 生物大分子的结构信号
        • 作用
          • 决定细胞间识别和黏附
          • 决定信号分子与受体的识别和结合
          • 决定细胞信号转导通路中信号转导分子的连接及信号复合物的形成
        • 分布
          • 常位于决定生物大分子（蛋白质、多糖类、核酸）三维结构的序列中
    • 细胞受体
      • 膜受体
        • 实质
          • 跨膜蛋白
        • 类型
          • GPCR
          • 丝／苏氨酸蛋白激酶型受体PSTK-R家族
          • 酪氨酸蛋白激酶关联受体TPKR家族
          • 酪氨酸蛋白激酶型受体RPTK家族
          • 死亡受体家族，如TNFR,Fas等
          • 离子通道型受体家族
            • N-Ach-R、 N-甲基-D-门冬氨酸受体、cNMP-R、PIP3-R、ryanodine受体等
          • CAM(如钙黏素、整合素等)
      • 核受体
        • 意义
          • 细胞内受体主要是核受体超家族
        • 实质
          • 一类配体依赖的转录调节因子
        • 特点
          • 配体为脂溶性分子
        • 类型
          • GC-R、SHR、TR、VD3-R、维A酸-R、代谢性受体、小分子气体受体、大部分的孤儿受体
    • 常见通路
      • 类型
        • G蛋白介导的细胞信号转导途径
        • 受体及非受体酪氨酸激酶介导的信号转导途径
        • PSTK介导的信号转导途径
        • 死亡受体介导的信号转导途径
        • GC介导的信号转导途径
      • GPCR
        • 实质
          • 7次跨膜糖蛋白
        • 配体
          • 多种激素、神经递质、NP、趋化因子、光、气味等
          • 多种药物
            • β-R阻断剂、组胺拮抗剂、、抗胆碱能药物、阿片制剂等
        • 类型
          • Gs——AC途径
          • Gi——抑制AC活性
          • Gq——PLC→PIP2→IP3→CaMK途径
          • Gq——PLC→PIP2→DAG→PKC途径
          • PLA2、PLD、GC、MAPK、NF-κB、PI-3K等
      • RPTK
        • 实质
          • 单次跨膜受体
        • 特点
          • 50多种受体组成的SF
          • 胞内区含有PTK
        • 配体
          • GF为主
            • 如EGF、PDGF、VEGF等
        • 作用
          • 细胞增殖、分化、免疫、肿瘤等相关
        • 机制
          • 经Ras蛋白激活丝裂原活化PK——MAPK途径
          • 经PLC-γ激活PKC——PLC-γ-PKC途径
          • PI-3K-PKB途径
      • TPKR
        • 特点
          • 膜受体本身无PTK活性
          • 胞内区含与胞内PTK的结合位点
          • 胞内调节机制差异大
        • 配体
          • 激素和CK为主
            • 如IL,TNF,EPO,GH等
        • 作用
          • 与免疫、造血、生长调节有关
      • 核受体
        • 类型
          • 甾体激素受体途径
            • 机制
              • GR
                • 结合HSP——非活化状态
                • 结合配体→与HSP解离→激活
              • HRE激素反应元件或其他转录因子
            • 分布
              • 胞内
          • 非甾体激素受体途径
            • 机制
              • TR
              • HRE
            • 分布
              • 核内
            • 特点
              • 不结合HSP
              • 结合DNA或其他蛋白
• 异常机制
  • 信号异常
    • 内源性
      • 经典
        • 信号分子－胰岛素减少
        • 产生抗胰岛素抗体
        • 胰岛素拮抗激素↑
        • 应激产生的影响
        • 糖代谢障碍，血糖升高
        • 肿瘤细胞大量分泌儿茶酚胺→β-R激动→Gs途径→钙内流↑、JSR释放钙↑→心肌收缩↑，HR↑
        • 儿茶酚胺↑→血管壁平滑肌α1-R激动→Gq-PLC-DAG-PKC→基因表达↑、细胞的增殖↑→心肌收缩↑、外周阻力↑，BP↑
        • 嗜铬细胞瘤
    • 外源性
      • 理化损伤性刺激
        • 化学致癌物
          • 多环芳经类化合物等
        • 物理刺激
          • 心肌的牵拉刺激、血管流体对血管壁的刺激→心肌肥厚、动脉硬化等病变
      • 生物损伤性刺激
        • 各种病原体及其相关物
    • 经典
  • 受体异常
    • 原因
      • 编码受体的基因突变
        • 失活性突变
        • 激活性突变
        • 受体数量改变或功能异常
      • 免疫学因素
      • 继发性改变
      • 受体功能所需的相关因子或辅助因子缺陷
    • 遗传性受体异常
      • 由于编码受体的基因缺失、突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的遗传性疾病
      • 受体数量改变
        • 受体↓
          • 原因
            • 受体合成数量减少、组装或定位障碍
          • 表现
            • 受体功能丧失→靶细胞对相应配体不敏感
          • 特点
            • 患者体内的相应激素水平并无明显降低
            • 患者表现出该激素减少的症状和体征
          • 经典
            • 家族性高胆固醇血症FH
              • LDL-R↓→LDL清除↓→动脉粥样硬化风险↑
            • 雄激素抵抗征/不敏感综合征AIS
              • 雄激素受体AR↓→性分化发育障碍
        • 受体↑
          • 表现
            • R过度激活
            • 诱发一系列疾病，如肿瘤
      • 受体结构异常
        • 表现
          • 功能降低或缺失
            • 受体与配体结合障碍
            • 受体酶活性降低
            • 受体-G蛋白耦联障碍
            • 受体与 DNA结合障碍
            • 受体的调节异常
          • 过度激活
            • 基因突变→组成型激活
            • 受体的抑制性成分缺陷
        • 经典
          • TSH-R过度激活→甲亢
          • TSH-R失活→甲减
    • 自身免疫性受体异常
      • 定义
        • 机体通过免疫应答反应产生了针对自身受体的抗体所引起的疾病
      • 类型
        • 阻断型
          • 阻断受体与配体的结合→靶细胞功能↓
        • 刺激型
          • 激活特定的信号转导通路→靶细胞功能亢进
      • 经典
        • 自身免疫性甲状腺病
          • Graves病/Basedow病/毒性甲状腺肿——甲亢
          • 桥本病/慢性淋巴细胞性甲状腺炎——甲减
        • 重症肌无力——抗nAChR抗体
    • 继发性受体异常
      • 原因
        • 缺血、缺氧、炎症、创伤等内环境紊乱→神经内分泌改变→神经递质、激素、细胞因子、炎症介质等释放异常→特定受体的数量、亲和力及受体后信号转导系统发生改变→细胞对特定信号的反应性增强或减弱
      • 经典
        • E-R是介导正常及心衰时心功能调控的重要途径
          • β1(70~80%)——调节正常心功能的主要亚型
        • 心衰→心肌β-R↓——β1↓,<50%、β2无明显变化，敏感性↓
          • 对过量儿茶酚胺刺激的代偿反应→心肌收缩↓，心肌损伤↓，却又促进心衰
    • 受体的调节
    • 经典
  • 转导异常
    • 原因
      • 基因突变所致的信号转导蛋白失活或异常激活
      • 配体异常或病理性刺激
    • 分布
      • 肿瘤、遗传病常见
    • 经典
      • Ras基因突变——人膀胱癌
      • 基因突变→胰岛素受体底物IRS↓、PI-3K↓——非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM
      • 霍乱→霍乱毒素CT→小肠粘膜上皮Gs的201-Arg核糖化→Gs的GTP酶失活→Gs通路不可逆激活→cAMP↑(正常的100倍以上)→小肠上皮细胞膜蛋白构型改变→严重的腹泻和脱水→循环衰竭→死亡
• 疾病
  • 家族性肾性尿崩症FNDI
    • 实质
      • 遗传性肾集合小管上皮细胞膜V2R↓或功能缺陷→ADH敏感性↓
    • 特点
      • 伴X隐性
      • 男性儿童多发
      • 1岁以内多发
    • 症状
      • 多尿，烦渴，多饮
      • 血浆ADH水平无降低
    • 机制
      • 基因突变→V2R合成↓或结构异常→V2R↓或亲和力↓→ADH刺激↓→cAMP↓→PKA↓→AQP开放↓→水重吸收↓
  • 肢端肥大症和巨人症
    • 表现
      • GH过度分泌
        • 成人——肢端肥大症
        • 儿童——巨人症
    • 机制
      • GHRH→Gs激活→AC↑→cAMP↑→GH↑
      • GHRIH→cAMP↓→GH↓
    • 经典
      • 垂体腺瘤(30~40%)
    • 原因
      • 编码Gs的基因点突变
        • 精氨酸201→Cys/His
        • Gln227→Arg/Leu
        • GTP酶活性↓→Gs持续激活→AC、cAMP↑→垂体细胞生长和分泌功能活跃
    • 特点
      • 关键——Gs过度激活导致的GH释放激素和生长抑素对GH分泌的调节失衡
  • 其他
    • 霍乱
      • 定义
        • 由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病
      • 实质
        • 继发性G蛋白异常
      • 意义
        • G蛋白异常的典型疾病
      • 机制
    • 恶性肿瘤
      • 特征
        • 增殖失控
        • 分化异常
        • 凋亡异常
      • 特点
        • 绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分
      • 机制
      • 经典