免疫调节和免疫耐受

掌握免疫调节、AICD的概念与意义； 掌握AICD的调节机制； 掌握B细胞免疫抑制性受体FcrRIIb的作用。 了解主要的分子、细胞免疫调节方式。 了解免疫内分泌神经系统的调节，掌握免疫耐受概念及特征等。

免疫调节 and 免疫耐受

• 免疫应答
  • 一、本质特征
    • 区分“自己”“非己”，并作出正确反应
  • 二、主要过程
    • 第一步：看差异，区分“自己”“非己”
      • 1. 抗原来袭
        • • 是否熟悉(nonself) -- 进化差异 • 哪一类(feature) -- 蛋白质？多糖？ • 从哪儿来(route) -- 皮下？血液？ •到哪儿去(location) -- 细胞内or外？ • 块头多大(size) -- 分子量大小？ • 数量多少(quantity) -- 抗原剂量？
      • 2. 固有免疫 第一道防线4h-96h
        • • 分子成分 -- 抗菌肽,溶菌酶 -- 补体系统 -- 细胞因子 • 细胞成分 -- NK细胞 -- 巨噬细胞 -- DC -- B细胞 -- NKT -- et al
        • 固有免疫，对抗原进行有效 甄别，最终: - 区分 Self vs Nonself - 区分 内源性 vs 外源性抗原 - 分为内源性或外源性抗原加工、递呈
      • 3. 适应性免疫 第二道防线d7-d10
        • • T淋巴细胞 -- 辅助T细胞(Th) - Th0: 静息Th - Th1:细胞免疫 - Th2:体液免疫 - Th17:自身免疫 - Treg: 调节T • B淋巴细胞 -- 分泌抗体 -- Breg
        • 激发有效的特异性免疫应答 - 内源性抗原 ：细胞免疫为主 - 外源性抗原 ： 体液免疫为主
      • 4. 效应细胞执行功能，最终死亡并被清除，本次应答终止
    • 第二步：分流到适当的免疫应答途径，细胞or体液；放大免 疫反应确保取胜，同时分化为效应细胞和记忆细胞
      • （一）T细胞活化的第一信号
      • （二）T细胞活化的第二信号
      • （三）细胞因子促进T细胞充分活化
        • 1. 除双信号外，T细胞的充分活化还依赖于诸多细胞因子参与
        • 2. IL-2：T细胞自分泌的生长因子，对T细胞增殖至关重要
        • 3. 其他细胞因子如IFN-g，IL-4等，除了促进T细胞增殖外，还参与T细胞分化
    • 第三步：效应阶段
      • 1. 免疫调节全程介入，调制免疫反应
      • 2. 记忆细胞形成，为再次应答储备
  • 三、目标
    • 1. To survive the host 2. To form proper response
• 免疫调节
  • 概念
    • 免疫应答过程中，免疫分子 、免疫细胞、以免疫系统与其他系统之间相互作用，构成一个相互协调与制约的调节网络，使机体免疫应答处于适宜的强度和质量水平，从而维持机体内环境的稳定
      • 
  • 一、免疫分子的调节
    • 共抑制分子PD-1（CD279）：程序性死亡-1分子 配体: PD-L1(B7-H1，CD274)、 PD-L2(B7-DC，CD273) 分布: 表达于活化T细胞 功能: 提供抑制信号给活化T细 胞，阻止T细胞应答的起始和反应阶段阻止细胞活化和增殖。 
    • • 抗体或免疫复合物的调节 • 炎症因子分泌的反馈调节 * 抗原的调节
      • • 补体对免疫应答的调节 • 免疫细胞表面受体的调节 * 协同刺激分子的调节
        • 抗体的调节
        • 炎症因子分泌的反馈调节
          • 以细胞因子为例 模式识别受体（PRRs）结合病原体分子模式（PAMPs）后，免疫细胞活化分泌因子，启动免疫细胞为主介导的炎症反应。 
          • 细胞因子水平适度
            • 激发的炎症反应适度，有利于清除病原体，机体组织损伤不严重
          • 细胞因子水平过高
            • 炎症反应过度，清除病原体的同时导致严重局部或全身组织损伤
        • 功能受体的调节
          • 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体
        • 其他成分的调节
          • 补体活化片段
            • 促进APC提呈抗原：C3b、C4b介导的调理吞噬作用
            • 促进B细胞活化：C3d稳定CD21复合物，辅 助B细胞活化
          • 协同刺激分子
  • 二、免疫细胞的调节
    • 1. Treg细胞
      • - 低反应性 - 免疫抑制性 - CD4+CD25+FOXP3+ - 直接接触或分泌细胞因子发挥作用
    • 2. Th细胞
      • - Th1产生IFNγ，介导细胞免疫，参与抗病毒、抗胞内寄生菌感染； - Th2产生IL-4，介导体液免疫，参与超敏反应、抗寄生虫免疫； - Th17分泌IL-17、21，参与炎症反应、自身免疫病
    • 3. M2型巨噬细胞
      • 具有很强的可塑性，在体内外环境影响下，表现出明显的功能差异
      • • M1型：专职提呈抗原，正向免疫调节； • M2型：弱抗原提呈功能，分泌抑制性细胞因子IL- 10或TGF，负向免疫调节。 -- 肿瘤中的M2型巨噬细胞也称为肿瘤相关巨噬细胞 （tumor associated macrophage, TAM），在肿瘤免疫逃逸中 发挥重要作用
    • 4. * Breg等其他免疫细胞的调节
  • 三、其他形式的调节
    • 1. 活化诱导的细胞凋亡（AICD）：Activation Induced Cell Death, AICD
      • 免疫细胞活化并发挥免疫效应之后，诱导的一种自发性细胞死亡
      • --系高度特异性生理反馈性调节； -- 仅针对被抗原活化且克隆扩增的免疫细胞（效应 细胞），目的是限制该克隆细胞的数量； -- 发生机制：依赖于Fas/FasL凋亡机制的式和反 式自杀，使免疫应答适时终止
    • 2. 整体水平
      • 神经、内分泌因子影响免疫应答
      • • 糖皮质激素、性激素抑制免 疫应答；生长激素、甲状腺 素增强免疫应答。 免疫成分作用于神经内分泌 系统 • IL-1、IL-6作用于下丘脑- 垂体-肾上腺轴，调控皮激 素的分泌，平衡免疫应答
    • 3. 遗传控制机制
      • ·针对某种特定病原体，群体中的不同个体是否产生免疫应答 以及应答强弱存在明显差异。 ·其中MHC基因的多态性是控制免疫应答水平的主要遗传因素。 MHC I类和II类分子结合特定抗原能力的差异，导致个体之间 产生的免疫应答强度出现差异。 ·因此，基于物种生存的需要，一个种群中出现多样性的MHC 基因组成有利于该物种的生存
• 免疫耐受
  • 一、概念
    • 机体免疫系统接触某种抗原后产生的特异性无应答状态，表现为机体再次接触同种抗原时，不发生可查见的免疫反应，但对其他抗原仍可以产生正常免疫应答
  • 二、特征
    • 1、需抗原刺激：有抗原识别
    • 2、有一定的潜伏期：有应答过程
    • 3、具有特异性和记忆性：有适应性免疫特征
  • 三、类型
    • 1. 依据免疫耐受的抗原
      • 自身耐受（self-tolerance）-- 针对自身抗原 诱导性耐受（induced tolerance）-- 针对非己抗原
    • 2. 依据免疫耐受形成部位
      • 中枢耐受（central tolerance) -- 胚胎发育时；中枢器官 -- 遭遇自身抗原 外周耐受(peripheral tolerance) -- 外周器官 -- 遭遇自身或非己抗原
  • 四、形成的条件
    • 1. T、B细胞被诱导免疫耐受的难易度-- T细胞较B细胞更容易被诱导免疫耐受
    • 2. 抗原剂量
    • 3. 免疫耐受机制
      • 中枢耐受-发育阶段
        • T、B细胞中枢发育的阴性选择
          • - 克隆清除：T、B细胞 - 克隆无能：B细胞mIgM滞留胞内 - 受体编辑：B细胞，V区二次重排
      • 外周耐受-反应阶段
        • T、B细胞外周应答过程
          • - 克隆无能：T、B细胞，第二信号缺乏 - 活化诱导的凋亡AICD：T、B细胞 - T细胞辅助缺乏：B细胞 - 免疫忽视：T细胞，Ag、共刺激太低 - 调节性T细胞Treg：T细胞 - 免疫豁免：T、B细胞，屏障器官
  • 五、意义
    • 更好的帮助我们理解基于“自己”“非己”基础上的免疫应答形成机制，阐明免疫调节的机制
  • 六、临床应用
    • 1. 诱导免疫耐受
      • – 器官移植 – 自身免疫病 – 超敏反应
    • 2. 打破免疫耐受
      • – 肿瘤：PD-1/PD-L1 – 感染性疾病
• • 掌握免疫耐受概念及特征。 • 掌握中枢耐受、外周耐受的概念。 • 了解影响免疫耐受形成的因素和免疫耐受的机制。 • 了解免疫耐受与临床医学的关系
• 掌握免疫调节、AICD的概念与意义； 掌握AICD的调节机制； 掌握B细胞免疫抑制性受体FcrRIIb的作用。 了解主要的分子、细胞免疫调节方式； 了解免疫-内分泌-神经系统的调节