第二十五章；抗高血压药Antihypertensive

高血压定义 ：高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病，下图分支内容一共四节，详见如下： 第一节：抗高血压药物分类 第二节：常用抗高血压药 第三节：其他抗高血压药 第四节：药物治疗的新概念

第二十五章 抗高血压药 Antihypertensive drugs

• 概述
  • 高血压定义 ：高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病
  • 血压水平分类
  • 高血压分类
    • 原发性:又称高血压病，90% -交感神经系统 -肾素-血管紧张素-醛固酮系统
    • 继发性:症状性高血压，10% -疾病（肾A狭窄、肾实质病变、嗜铬细胞瘤等） -妊娠、药物
  • 危险性分层的危险因素
    • 1. 高血压（1-3级）
    • 2. 男性＞55岁，女性＞65岁
    • 3. 吸烟
    • 4. 糖耐量受损（2h血糖7.8-11.0）和/或空腹血糖异常（6.1-6.9）
    • 5. 血脂异常，TC＞5.7mmol/L或LDL-C＞3.3mmol/L或HDL-C＜1.0mmol/L
    • 6. 早发心血管病家族史（一级亲属发病年龄<50岁）
    • 7. 腹型肥胖（WC男性≥ 90cm 女男性≥85cm）或肥胖（BMI≥28kg/m2）
  • 危险性分层的靶器官损害
    • 1. 左心室肥厚
    • 2. 蛋白尿
    • 3. 血浆肌酐轻度升高
    • 4. 超声或X线有动脉粥样硬化斑块证据
  • 并存临床情况
    • 1. 脑血管病
      • 缺血性卒中、 脑出血、 TIA
    • 2. 肾脏疾病
      • 糖尿病肾病 、肾功能受损
    • 3. 心脏疾病
      • 肌梗死 、心绞痛 、冠状动脉血运重建史、 CHF
    • 4. 视网膜病变
      • 出血或渗出 视乳头水肿
    • 5. 外周血管疾病
    • 6. 糖尿病
  • 形成动脉血压的基本因素
    • 外周血管阻力：小动脉紧张度
    • 心输出量
      • 心功能 、回心血量、血容量
  • 高血压的治疗
  • 治疗的基本原则
    • 1. 高血压是一种以动脉血压持续升高为特征的进行性“心血管综合征”，常伴有其它危险因素、靶器官损害或临床疾患，需要进行综合干预
    • 2. 抗高血压治疗包括非药物和药物两种方法，大多数患者需长期、甚至终身坚持治疗
    • 3. 定期测量血压；规范治疗，改善治疗依从性，尽可能实现降压达标；坚持长期平稳有效地控制血压
  • 抗高血压药的作用环节与分类
• 第一节 抗高血压药物分类
  • 1. 利尿药 氢氯噻嗪、吲达帕胺
  • 2.交感神经抑制药
    • (1)中枢性降压药：可乐定、莫索尼定 (2)神经节阻断药：樟磺咪芬 (3) NA能神经末梢阻滞药：利血平、胍乙啶 (4)肾上腺素受体阻断药: 普萘洛尔
  • 3.RAS抑制药
    • (1)ACEI：卡托普利、依那普利 (2)AT1受体阻断药(ARB) ：氯沙坦、缬沙坦 (3)肾素抑制药： 雷米克林
  • 4.钙通道阻滞药(CCB) 硝苯地平、氨氯地平
  • 5.血管扩张药：肼屈嗪、硝普钠
• 第二节 常用抗高血压药
  • 一、利尿药
    • 始于1948年，几十年来国际大规模临床试验结果确定了其临床疗效 目前权威高血压治疗指南：2003年JNC-7（美国国家联合委员会关于高血压预防、检测、评估与治疗第七次报告）、2010年版中国高血压防治指南、2007年版欧洲高血压指南）仍主张将利尿剂作为高血压患者的一线药物之一
    • (一)氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide
      • 1. 用药初期：排Na+ 利尿Na+-水负平衡细胞外液血容量  BP
      • 2. 长期用药（3-4周后）：小动脉壁细胞内Na+ —Na+-Ca2+双向交换机制--细胞内Ca2+  --血管平滑肌对NA等缩血管物质反应性—血管扩张—后负荷  BP
      • 3. 降压特点
        • 口服吸收良好
        • 降压作用温和，持久
        • 长期应用仍可致不良反应
          • ①肾素--Ang,ADS--水钠潴留--耐受性； ②低血钾； ③高血糖，高血脂； ④升高血尿酸。
      • 4. 剂量问题
        • 其降压曲线平坦，且副作用与剂量相关
        • 故剂量宜小不宜大
      • 5. 国内应用的复方制剂
        • ①复方降压片（利血平＋肼屈嗪＋氢氯噻嗪等） ②复方罗布麻片（胍乙啶＋双肼苯达嗪＋氢氯噻嗪等） ③珍菊降压片（可乐定＋氢氯噻嗪等） ④北京降压0号（利血平＋二肼苯达嗪＋氨苯蝶啶＋氯氮 卓＋氢氯噻嗪） ⑤复方卡托普利片（卡托普利＋氢氯噻嗪） ⑥海捷亚（氯沙坦＋氢氯噻嗪）
    • （二）噻嗪类
      • 1. 降压作用明确，预防脑卒中证据较多
      • 2. 小剂量噻嗪类利尿剂适用于1级高血压，常规量适用于1-2级高血压或脑卒中二级预防，难治性高血压基础治疗药
      • 3. 尤对老年高血压，心衰者有益
      • 4. ARB、 钙拮抗剂合用；与β阻滞剂合用注意糖脂代谢；噻嗪类利尿剂禁用于痛风；慎用于糖脂代谢异常者
      • 5. 大剂量对血钾，尿酸及糖代谢可能有一定影响。注意检查血钾，血糖及尿酸水平
    • （三）小 结
      • 1. 机制早期、长期不一
      • 2. 特别适用于轻中度高血压人，老年人单纯收缩期高血压及高血压合并心力衰竭的患者
      • 3. 有糖耐量降低或糖尿病，伴有高尿酸血症或有痛风者及血脂异常者不宜应用氢氯噻嗪
      • 4. 高血压急症时可用短效利尿剂如速尿，长期高血压多用长效利尿剂如吲哒帕胺
      • 5. 螺内酯、氨苯蝶啶少用
  • 二、钙通道阻滞药
    • 1. 离子通道
      • 由镶嵌在细胞膜上脂质双分子层中的跨膜蛋白质形成的水性孔道，在感受有效刺激后，孔道开放，选择性地让某种离子顺电化学梯度进行跨膜转运，形成相应的离子流
    • 2. 钙通道
      • 1)受体调控性钙通道（ROC） (2)电压门控钙通道（VGC,6亚型） L、N、T、P、R、Q
    • 3. 分类
      • 二氢吡啶类：硝苯地平 （选择性作用于血管）
      • 苯烷胺类：维拉帕米
      • 苯并噻氮卓类：地尔硫卓（心脏作用强于血管）
    • 4. 作用特点
      • 频率or使用依赖性—维拉帕米 在细胞膜内侧阻滞钙通道 心率↑, 阻滞作用↑
      • 血管选择性 —硝苯地平 在细胞膜外侧阻滞钙通道 舒张血管平滑肌作用较强
    • 5. 降压机制
    • 6. 药物
      • 长效：拉西地平 氨氯地平
        • 长效类，起效平缓、持久
        • 反射兴奋交感作用小
        • 防止和逆转心血管重构—效果佳
      • 中效:尼群地平(nitrendipine)
        • （1）作用与硝苯地平相似，但血管松弛更强
        • （2）降压作用温和、持久
        • （3）不良反应与硝苯地平相似
      • 硝苯地平 nifedipine (心痛定)
        • 降压特点
          • （1）口服吸收良好，起效快
          • (2)作用短暂，可致血压剧烈波动
          • (3)可引起反射性心率↑ —合用β受体阻断剂/ACEI； —缓释/控释制剂
          • (4)对正常人无作用
      • 拜新同（硝苯地平控释片）
        • (1)口服可维持24小时，每日一次用药即可
        • (2)降压平稳，较小血压波动
        • (3)不容易引起反射性心动过速
    • 7. 钙通道拮抗剂 代表药物
      • 拜新同 Adalat 、络活喜 Norvasc、施慧达（苯磺酸左旋氨氯地平) 尼福达、尼福达 、尼福达
      • 二氢吡啶
        • （1）CCB无绝对禁忌症，降压作用强，对糖脂代谢无不良影响
        • （2）我国抗高血压临床试验证据多，证实可降低脑卒中事件
        • （3）适合大多数类型高血压，尤对老年，单纯收缩期高血压，稳定心绞痛，冠状或颈动脉粥样硬化，周围血管病适合
        • （4）可单用或与其它4种药合用
        • （5）慎用于心衰，心动过速；不稳定心绞痛者不用硝苯地平
        • （6）少数人可有头痛，踝部水肿，牙龈增生
  • 三、β受体阻滞剂
    • 1. 抑制交感神经递质释放；
    • 2. 降压作用明确，有心脏保护作用
    • 3. 小剂量适用于伴心梗后，冠心病心绞痛，心率快的1~2级高血压；慢性心衰
    • 4. 对心血管高危患者的猝死有预防作用
    • 5. 可与DHP钙拮抗剂合用
    • 6. 禁用于哮喘，慢阻肺，传导阻滞；慎用于运动员，糖耐量异常者
    • 7. 可有支气管痉挛，心动过缓等副作用；长期注意糖脂水平
  • 四、β受体阻断药
    • （一）普萘洛尔 Propranolol
      • 1. 降压作用特点
        • 口服起效缓慢，温和、持久
        • 不引起体位性低血压
        • 长期应用不易产生耐受性
      • 2. 应用
        • 适用于各种程度的高血压
        • 对高肾素性、心排出量偏高的高血压较好
        • 尤适用于伴有心动过速、心绞痛、脑血管病、青光眼的患者
      • 3. 不良反应及用药注意
        • 心动过缓,支气管痉挛,恶心,腹泻,乏力
        • 精神方面副作用：多梦,幻觉,失眠,抑郁
        • 小量(40-60mg/日)开始，久用不宜骤停
        • 心力衰竭及哮喘患者禁用
      • 4. 注意问题：剂量由小逐渐增加
        • 久用不易突停。因易发生心绞痛、诱发心梗、血压升高等。逐渐减量（10-14d）
        • 支气管哮喘，心动过缓，房室阻滞，胰岛素依赖型糖尿病禁用
        • 高血压伴心衰患者可以应用，开始治疗时不宜应用β受体阻断药，在合用其他药物积极治疗心衰后，可加用β受体阻断药
    • （二）拉贝洛尔
      • 阻断α1、β受体，降低外周血管阻力而产生降压作用
      • 1. 阻断β-R＞α1-R，显效快
      • 2. 降压作用中等偏强
      • 3. 适用于各型高血压，用于高血压危象、老年高血压
    • 美托洛尔、阿替洛尔
  • 五、ACEI （血管紧张素转化酶抑制药）
    • 1. 
    • 2. 临床优点
      • （1）影响中枢神经、植物神经、交感神经
      • （2）全面保护高血压的各个靶器官
      • （3）显著降低心力衰竭的病残率和死亡率
      • （4）延缓胰岛素依赖性糖尿病(2型)的进展
      • （5）保护伴有蛋白尿患者的肾功能
      • （6）ACEI是一种安全有效的一线降压药
    • 3. 特点
      • （1）降压作用明确，保护靶器官证据多，对糖脂无不良影响
      • （2）适用于1-2级高血压，尤对伴心衰，心梗后，心功能不全，LVH，糖尿病肾病，非糖尿病肾病，代谢综合症，蛋白尿/微蛋白尿有益
      • （3）可与小剂量噻嗪利尿剂二氢吡啶类钙拮抗剂联用
      • （4）对双肾动脉狭窄，高血钾，妊娠者禁用
      • （5）可有咳嗽，血肌酐升高，偶见血管神经水肿
    • 4. 代表药物
      • 卡托普利 captopril
        • （1）药理作用
          • 减少AngⅡ生成
          • 缓解或逆转心血管重建
          • 缓激肽降解↓
          • 减少醛固酮分泌
        • （2）临床应用
          • 高血压：各型高血压均有效。首选药物 -伴有糖尿病、左室肥厚、 -心力衰竭、急性心梗的高血压患者
          • 充血性心力衰竭：逆转心肌重构
        • （3）不良反应
          • 首剂低血压
          • 咳嗽-是停药主要原因
          • 高血钾；低血糖
          • 影响胎儿发育
          • 皮疹，味觉障碍，蛋白尿，急性肾衰， 血管神经性水肿，偶见中性白细胞减少
  • 六、AT1受体阻断药（血管紧张素Ⅱ受体阻断药 ）
    • 1. AT1受体
      • 血管平滑肌，心肌，脑，肾及分泌醛固酮的肾上腺球状带细胞—对心血管功能的稳定有调节作用
    • 2. AT2受体
      • 肾上腺髓质，亦可能存在于中枢神经系统 功能尚未完全阐明
    • 3. 代表药物氯沙坦
      • （1）与ACEI相比的优点
        • 选择性强，不抑制ACE，不影响缓激肽系统，无咳嗽；无血管神经性水肿
        • 对AngⅡ拮抗更完全，对ACE途径及糜蛋白酶途径产生的AngⅡ均有作用
      • （2）药理作用
        • 降血压： 选择性阻断AT1受体拮抗AngⅡ介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖↓
        • 促进尿酸排泄
      • （3）临床应用
        • 充血性心力衰竭：改善左心室肥厚
        • 心肌梗塞：降低心脏负荷
        • 高血压：降压特点： (1)口服起效快，作用维持久： 24h平稳降压，3~6周后达最大效应 (2)不良反应较ACEI少
• 第三节 其他抗高血压药
  • 一、中枢性降压药
    • 1. 机制
    • 2. 药物
      • 第一代：可乐定、甲基多巴，后者不良反 应多，已基本不用
      • 第二代：莫索尼定
    • 3. 可乐定
      • （1）药理作用
        • 1）降压作用：特点： -起效快，口服吸收良好，降压效力中等偏强； -用药过程中不引起明显的体位性低血压； -久用可致水钠潴留，产生耐受性
        • 2） 镇静作用
      • （2）降压作用机制
        • 中枢机制
          • 1）选择性激动延脑孤束核次一级神经元(抑制性) ® 兴奋突触后膜a2受体­®外周交感神经活性¯®血压 2）延髓腹外侧核吻侧端咪唑啉受体­®外周交感神经 活性­®血压¯
        • 外周机制
          • 激动外周交感神经神经末梢突触前膜a2受体­® NA释¯（负反馈）®血压¯
      • （3）应用
        • 中度高血压：口服
        • 高血压危象：静脉点滴
        • 吗啡类药物所致戒断症状
      • （4）不良反应及防治
        • 中枢抑制、消化道抑制
        • 久用可致水钠潴留—合用利尿药
        • 停药综合征(反跳现象)—合用a受体阻断剂--酚妥拉明
    • 4. 莫索尼定 Moxonidine
      • 作用及应用特点
        • （1）口服吸收良好，起效快
        • （2）生物半衰期较长，可减少给药次数
        • （3）不良反应较轻
        • （4）用于轻、中度高血压。
  • 二、血管扩张药
    • 硝普钠
      • 1. 降压机制
        • 亚硝基铁氰化钠 (NO供体) －血管内皮细胞或红细胞－释出NO－血管平滑肌细胞GC↑―cGMP↑―血管扩张－血压↓
      • 2. 特点
        • 扩张小A、V，收缩及舒张压都降低
        • 起效快，持续时间短，仅5min
        • 口服不吸收，需静脉给药
      • 3. 应用
        • 用于高血压危象（首选）
        • 难治性心衰
        • 手术麻醉时控制性降压
      • 4. 不良反应
        • 过度降压
        • 硫氰化物蓄积中毒：急性精神病，甲减
        • 遇光易变质：现用现配，避光
    • 肼屈嗪
      • 降压作用特点
        • 起效快, 效果明显－中度高血压
        • 不良反应多： 1)反射性兴奋交感神经: 心率 、耗氧量 心悸、心绞痛：合用阻断剂； 肾素分泌  水钠潴留 耐受性：合用利尿药； 2)消化道症状： 3)神经系统症状： 4)长期大量(＞200mg/日)：全身性红斑狼疮综合征
  • 三、神经节阻断药
    • 1. 本类药物主要阻断神经节而发挥降压作用
    • 2. 主用于高血压危象、主动脉夹层动脉瘤、手术控压
    • 3. 樟磺咪芬、美卡拉明
  • 四、α1-R阻断药
    • 代表药物：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪
    • 降压特点
      • 1. 选择性阻断突触后膜1受体
      • 2. 降压效力中等偏强
      • 3. 首剂(低血压)现象
  • 五、NA能神经末梢阻断药钾通道开放药
    • 利血平 Reserpine
      • 1. 药理作用
        • 降压作用：特点：起效缓慢,温和,持久
          • 
        • 中枢抑制作用：镇静、安定作用
      • 2. 临床应用
        • 轻度高血压：复方(“北京降压0号”)
        • 躁狂型精神病
      • 3. 不良反应
        • 副交感神经兴奋症状
        • 诱发和加重溃疡
        • 中枢抑制：镇静，嗜睡，精神抑郁症
    • 胍乙啶 (递质耗竭剂)
      • 1. 作用特点
        • 降压作用强而持久，伴有心率减慢
        • 无中枢抑制作用
        • 久用可产生耐受性―水钠潴留
        • 易发生体位性低血压
      • 2. 作用机制
        • 取代NA被摄入囊泡内递质耗竭
      • 3. 应用
        • 中，重度高血压
      • 4. 注意
        • 剂量个体化,并按站位血压仔细调整用药剂量
  • 六、钾通道开放药
    • 降压机制
      • 1. 激活ATP敏感性K+通道—K+外流↑—细胞膜超极化电压依赖性Ca2+通道¯—Ca2+内流¯--血管扩张--BP¯ 
      • 2. Na+-Ca2+交换机制—细胞内Ca2+外流↑—细胞膜内面结合Ca2+↑—血管扩张--BP¯
      • 3. 使激动剂引起的IP3蓄积¯—细胞内储库Ca2+释放¯
    • 米诺地尔 minoxidil (长压定)
      • 作用特点
        • 1. 口服易吸收，起效快，作用强大而持久
        • 2. 降压时反射性兴奋交感神经 (水肿、心悸、体位性低血压)
        • 3. 长期应用(数月,10mg/日) 可致多毛症
        • 4. 用于重症原发性或肾性高血压
  • 七、其他
• 第四节 药物治疗的新概念
  • 1. 高血压治疗 的现代观点
    • 80 mmHg为最理想的血压水平。
    • 有靶器官功能障碍者，或老年高血压患者以收缩压控制在140 mmHg为宜
  • 2. 治疗 原则
    • 小剂量 ：小剂量开始，根据需要，逐步增量
    • 优先长效剂： 使用每日给药1次，有效平稳控制24h血压的长效药物，以有效控制晨峰血压和夜间血压
    • 联合应用 ：增加降压效果，减少不良反应
    • 个体化 ：根据患者具体情况和耐受性及个人意愿和长期承受力，选择适合患者的降压药
  • 3. 有效治疗与终生治疗
    • 有效降压可降低并发症发生率
    • 开始治疗：≥150/95mmHg； ≥140/90mmHg（具有危险因素者）
    • 有效治疗：140/90mmHg以下 HOT：138/83mmHg以下
    • 终生治疗：因无法根治
    • 根据高血压程度选用药物
      • 世界卫生组织推荐5大类第一线降压药物
        • 利尿药：适用于老年人收缩期高血压，及心衰伴高BP者，不适用于高血脂、高尿酸、低血压、高血压合并左心功能不全
        • β―R阻断药：适用年轻高血压，或伴有心绞痛、心梗史，心律失常者
        • ACEI：适用于高血压合并糖尿病、心梗后、心衰、左室肥厚
        • 钙拮抗剂：老年人收缩期高血压及对利尿药，βR阻断药禁忌者
        • 硝苯地平小剂量缓释剂，控制剂，用于高血压并前列腺肥大或高血脂症者
      • 长效抗高血压药物优于短效制剂
      • 单药治疗效果不好，可二联用药。 若仍无效，则三联用药
    • 根据病情特点选用药物
      • 宜用
        • 合并心力衰竭者，宜用利尿药、ACEI
        • 老年人收缩期高血压者，宜用利尿药、长效DHP类-硝苯地平
        • 合并糖尿病、蛋白尿或轻中度肾功不全者（非肾血管性），可选用ACEI
        • 心梗后患者，可选择无内在拟交感活性的βR阻断药或ACEI；对稳定性心绞痛者，也可选用CCB
      • 不宜用
        • 对伴有脂质代谢异常者，宜用α1-R阻断药，不宜用β阻断药和利尿药
        • 伴妊娠者，不宜用ACEI、AT1阻滞剂、甲基多巴
        • 对合并支气管哮喘、抑郁症、糖尿病患者，不宜用β阻断药
        • 痛风患者不宜用利尿药
        • 合并心脏起搏传导障碍者不宜用βR阻断药及非二氢吡啶类CCB
  • 4. 保护靶器官
    • 有效治疗
      • 有效降压、保护靶器官 ACEI、长效CCB、ARB
    • 机制
      • 血压持续保持较高水平可引起心肌肥厚、肾小球硬化、小动脉重构
      • 一般降低血压可减少靶器官的损伤，但某些药物也可加重某些器官的损伤
      • 对靶器官有保护作用的有ACEI 、钙拮抗药、AT1-R拮抗药、5-HT2-R阻断药、腺苷A2-R激动药、内皮素ETA-R拮抗药，可增加某些器官血流量，抑制血管平滑肌增生
  • 5. 平稳降压
    • 研究发现,抗高血压治疗中血压波动性越小,治疗效果越好,器官损伤改善也好
    • 因此抗高血压的治疗 一是提倡使用长效降压药， 二是要短效药分多次服用
  • 6. 联合用药
    • 利尿剂、β-R(-)、二氢吡啶类CCB、ACEI
      • 增加疗效，降低不良反应
      • 可任二者组合
    • ARB (或ACEI) ＋噻嗪利尿剂
    • ARB (或ACEI) ＋钙拮抗剂（DHP）
    • DHP钙拮抗剂＋利尿剂
    • DHP钙拮抗剂＋ß-阻滞剂
    • 利尿剂＋ß-阻滞剂
    • 利尿剂＋钙拮抗剂
  • 7. 治疗目的
    • 
    • 长期、有效、平稳控制血压
    • 预防(逆转)心、脑、肾等TOD
    • 减少心、脑血管疾病的发病和死亡——循证医学
    • 提高生活质量
• 思 考 题
  • 抗高血压分几类？每类的代表药物？
  • 氢氯噻嗪、普奈洛尔、卡托普利、氯沙坦、硝苯地平的降压特点？降压机理？临床用途？
• 硝普钠
• 学习目标 掌握 抗高血压药物的分类及代表药物； 利尿药、β受体阻断药、钙拮抗药、 ACEI及AT1受体阻断药的作用特点、 作用机制、临床应用及不良反应。 了解：其他抗高血压药的特点。