药物设计的基本原理和方法

药物化学第三版中药物设计的基本原理和方法的思维导图笔记整理，分享给各位有需要的朋友。

药物设计的基本原理和方法

• 前言
  • 药物设计方法
    • 以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和阻断剂
    • 以酶为靶点，设计酶抑制剂
    • 以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的开放剂或拮抗剂
  • 药物设计的两个阶段
    • 先导化合物的发现（lead discovery）
    • 先导化合物的优化（lead optimization）
• 先导化合物发现的方法和途径
  • 从天然产物活性成分中发现
    • 植物来源 ：青蒿素、紫杉醇
    • 微生物来源 ：美伐他汀和洛伐他汀
    • 动物来源 ：九肽替普罗肽
    • 海洋生物来源 ：海葵毒素
  • 通过分子生物学途径发现（基于结构的药物设计)
  • 通过随机机遇发现 ：青霉素的发现
  • 从药物代谢产物中发现 ：百浪多息→磺胺、从特非拉定→非索拉定
  • 从临床药物的副作用或者老药新用中发现 : 异烟肼、异丙嗪与氯丙嗪
  • 从药物合成的中间体中发现 ：阿糖胞苷 →环胞苷
  • 通过计算机辅助药物筛选寻找 ：类药筛选、ADME、毒性筛选、结构新颖性筛选
  • 通过组合化学获得
• 先导化合物的优化
  • 烷基链或环的结构改造
    • 开环修饰 ：吗啡→哌替啶
    • 闭环修饰 ： 培氟沙星→氧氟沙星
    • 插烯原理 ：抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物
    • 烃链的同系化原理
  • 生物电子等排原理
    • 用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性
    • 用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用
    • 用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低
    • 用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质
  • 前药原理
    • 方法
      • 形成酯基的前药修饰：含有醇 -OH、酚 -OH或-COOH的药物
      • 形成酰胺的前药修饰：R-NH2、-COOH 类药物
      • 形成亚胺、缩醛（酮）等前药修饰：结构中含有R-NH2 或 –CO-的药物可以形成亚胺，-CO-可以形成Schiff’s碱、肟、缩醛或缩酮等
    • 目的
      • 提高药物的选择性
      • 增加药物的稳定性
      • 延长药物的作用时间
      • 改善药物的吸收，提高生物利用度：氨苄西林  匹氨西林，仑氨西林
      • 改善药物的溶解性
      • 降低药物的毒副作用（减小对胃肠道制激性）
      • 消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受
  • 软药与硬药
    • 软药
      • 本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物
      • 可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化
    • 硬药
      • 在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而失活的药物
      • 真正的硬药的例子很少
  • 孪药
    • 阿司匹林——对乙酰氨基酚的拼合、氨苄西林——舒巴坦的拼合、头孢噻肟—氟罗沙星的拼合
  • 定量构效关系研究