苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析

拟肾上腺素药是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药。由于化学结构均为胺类，且部分药物具有儿茶酚（1，2-苯二酚）结构部分，故又有拟交感胺和儿茶酚胺之称。

苯乙胺类拟肾上腺素药物

• 含量测定
  • 非水溶液滴定法（大多数）：是指在非水溶剂中进行的酸碱滴定测定法。
    • 非水溶剂种类
      • 酸性溶剂：冰醋酸
      • 碱性溶剂：二甲基酰胺
      • 两性溶剂：甲醇
      • 惰性溶剂：甲苯、三氯甲烷、丙酮等
    • 基本原理：本类药物为弱碱性，在水溶液中用酸滴定液直接滴定没有明显的突跃，所以在非水酸性溶液中滴定
      • 肾上腺素等为游离碱，直接与高氯酸反应；盐酸多巴胺等盐类药物的高氯酸滴定过程是置换滴定
    • 一般方法：
    • 有关问题讨论
      • 1.适用范围及溶剂的选择：一般来说生物碱的Kb＞10-8~-10时，宜选用冰醋酸做溶剂；Kb=10-10~-12时，宜选用冰醋酸与醋酐的混合液为溶剂；Kb＞10-12时，应用醋酐为主作溶剂，例：咖啡因（pKb=14.2）是加醋酐-冰醋酸（5:1）的混合液
      • 2.酸根的影响：无机酸在冰醋酸中的酸性排列：高氯酸＞氢溴酸＞硫酸＞盐酸＞硝酸＞磷酸＞有机酸
        • ①氢卤酸：一般用醋酸汞冰醋酸溶液，但由于醋酸汞剧毒污染环境，因此用醋酐代替冰醋酸，并用电位滴定法指示终点，或采用其他更环保的方法
        • ②硫酸盐滴定时，目视终点灵敏度较差，解决措施：用较大量醋酐代替冰醋酸作为溶剂，并用电位滴定法指示终点
        • ③硝酸盐滴定时，置换出的HNO3具有氧化性，使指示剂褪色，解决措施：采用电位滴定法指示终点或将HNO3破坏分解后在进行测定
        • ④有机酸盐、磷酸盐为弱酸，不干扰滴定，可直接滴定
      • 3.滴定剂的稳定性：若滴定样品时的温度与标定高氯酸时的温度在10℃以内，高氯酸浓度加以校正，若超过10℃，重新标定
      • 4，终点指示方法：电位滴定法、指示剂法；常用指示剂为结晶紫
      • 5.其他干扰：水分的影响——加入计算量的醋酐吸收冰醋酸及高氯酸中的水分；制剂中其他成分——提取分离游离碱在进行测定
  • 溴量法（盐酸去氧肾上腺素、重酒石酸间羟胺原料药）——测定苯酚结构
    • 方法：酸性溶液中酚羟基的邻、对位的活拨氢与过量的溴定量反应，再以碘量法硫代硫酸钠滴定剩余的溴
  • 亚硝酸钠法
    • 适用于：含有芳伯氨基或水解后含有芳伯氨基的药物（本类药物盐酸克伦特罗、局麻药）
    • 原理：含芳伯氨基的药物在酸性条件下与亚硝酸钠发生反应，生成重氮盐，用永停滴定法指示反应终点
    • 条件：①加入溴化钾加快反应速度（增大NO+浓度）；②加过量盐酸加快反应速度（原因：盐酸为反应物加快重氮化速度；重氮盐在酸性介质中稳定；防止生成氨基偶氮化合物影响测定结果。摩尔比—药物：酸为1:2.5~6）；③反应温度适宜（10℃~30℃）；④滴定速度（先快后慢，近终点时，缓缓滴定）
    • 指示终点的方法：电位法、永停滴定法、外指示剂法和内指示剂法
  • 光谱法
    • 1.紫外分光光度法：盐酸甲氧明注射液、重酒石酸间羟胺注射液
    • 2.比色法：盐酸克伦特罗——芳伯氨基，重氮化偶合反应显色；盐酸异丙肾上腺素气雾剂——酚羟基与Fe3+显色
  • 色谱法：HPLC
• 杂质检查
  • 酮体杂质
    • 来源：氢化过程不完全
    • 检查方法：紫外分光光度法——在310nm处控制吸光度
  • 手性碳原子
    • 检查方法：比旋度、毛细管电泳法、手性柱HPLC法
  • 有关物质
    • 大多数采用HPLC（主成分自身稀释对照法）
    • 盐酸去氧肾上腺素——TCL（避光操作；以异丙醇-三氯甲烷-浓氨溶液（80:5:15）为展开剂；喷重氮苯磺酸液显色）
• 鉴别反应
  • 铁盐的反应（体现酚羟基和还原性）：①与Fe3+离子配位显色（大多为绿色）；②加碱性溶液即变色（大多为紫红色）
    • 例：肾上腺素:加盐酸溶液溶解后，加水2ml与三氯化铁试液1滴，即显翠绿色；再加氨试液1滴即变紫色，最后变为紫红色
    • 例：盐酸异丙肾上腺素：加三氯化铁试液2滴，即显深绿色；滴加新制的5%碳酸氢钠溶液，即变蓝色，最后变为红色
  • 甲醛-硫酸反应（体现酚羟基特性）：含酚羟基的本类药物可与甲醛在硫酸中反应，形成具有醌式结构的有色化合物
    • 
    • 例：盐酸甲氧明：取本品约1mg，加甲醛硫酸试液3滴，颜色变化为紫色→棕色→绿色
  • 还原性反应（体现酚羟基特性）：易被碘、过氧化氢、铁氰化钾等氧化剂氧化而显色
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  • 氨基醇的双缩脲反应（苯环侧链含有氨基醇的本类药物）：盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素
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  • 脂肪伯胺的Rimini反应：重酒石酸间羟胺
    • 例：重酒石酸间羟胺：
      • 注：不能使用甲醛，因为甲醛可以亚硝基氰化钠反应生成有色物质，影响结果
  • 光谱法
    • 紫外吸收光谱
    • 红外吸收光谱（常用于专属鉴别）
• 结构与性质
  • 1. 基本结构：苯乙胺或儿茶酚胺类
  • 2. 主要理化性质：酚羟基特性（邻苯二酚或酚羟基Fe3+显色反应）；弱碱性（芳伯氨基)；旋光性(手性碳）；紫外吸收特性（苯环）