第七章·抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

抗胆碱酯酶药，通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制，达到使乙酰胆碱(ACh)在突触处的积累，延长并且增加了乙酰胆碱的作用。属于间接拟胆碱类药物，临床主要用于治疗重症肌无力和青光眼及抗老年性痴呆。本思维导图根据人民卫生出版社第九版《药理学》编制，希望对你有帮助！

第七章·抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

• 抗胆碱酯酶药
  • 间接作用的拟胆碱药，抗AChE药可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。后者主要为有机磷酸酣类，具毒理学意义。 个人理解就是和AChE结合形成药物-乙酰胆碱受体复合体 注意AChE是乙酰胆碱受体 注意AChE是乙酰胆碱受体 注意AChE是乙酰胆碱受体
  • 作用效果
  • 作用机理
    • 抗胆碱酯酶药+AChE→暂时性复合体
    • 基团
      • 季铵基团
        • 
      • 酯结构
        • 
  • 毒扁豆碱 (physostigmine, 依色林， eserine)
    • 对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制
    • 本品全身毒性反应较新斯的明严重，
    • 大剂量中毒时可致呼吸麻痹
  • 新斯的明 (neostigmine)
    • 新斯的明不易进入中枢神经系统。。
    • 禁用于机械性肠或泌尿道梗阻患者
  • 吡斯的明 (pyridostigmine)
    • 不易进入中枢神经系统
    • 治疗重症肌无力，手术后功能性肠胀气及尿游留
  • 依酚氯铵 (edrophonium chloride)
    • 不宜作为治疗用药
    • 鉴别重症肌无力患者新斯的明或
    • 吡斯的明的用量不足、恰当或逾量。
    • 方法
      • 通常先快速静脉注射本品 2mg,如在30 ~45秒后未见任何药物效应，可再静脉注射本品8mg, 给药后如受试者出现短暂肌肉收缩改善，同时未见有舌肌纤维收缩症状（此反应常见千非重症肌无力的其他患者），则提示诊断阳性。在诊断用药时应准备阿托品，以防出现严重毒性反应。
  • 安贝氯铵 (ambenonium chloride, 酶抑宁）
    • 重症肌无力治疗，尤其是不能耐受
    • 新斯的明或吡斯的明的患者。
  • 地美溴铵 (demecarium bromide)
    • 治疗青光眼
      • 同毛果芸香碱和卡巴胆碱
  • 常用易逆性抗 AChE 药
    • 1碱2明3铵，这种药物可以看作是胆碱类似物，体内降解胆碱的酶多多少少有些效果
  • 敌百虫(dipterex）、乐果(rogor）、马拉硫磷(malathion）、敌敌畏(DDVP）、内吸磷(systox E1059)和对硫磷(parathion, 605)
    • 农业和环境卫生杀虫剂
  • 沙林(sarin）、梭曼(soman)和塔崩(tahun）
    • 作战争毒气，
  • 如乙硫磷(echothiophate iodide) 和异氮磷 (isoflurophate)
    • 少数作为缩瞳药治疗青光眼，
  • 难逆性抗胆碱酷酶药——有机磷酸酯类
  • 胆碱酯酶复活药
    • 胆碱酯酶复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的 AChE 恢复活性的药物。 它们不仅能使单用阿托品所不能控制的严重中毒病例得到解救，而且显著缩短中毒的病程。 目前常用的药物有氯解磷定、碘解磷定和双复磷等。
    • 氯解磷定(pralidoxime chloride, PAM-CL)
      • 可肌内注射或静脉给药极快， 不良反应较少，临床较为常用。
      • 治疗有机磷中毒。 可明显减轻N样症状；但对M样症状影响较小
      • 不良反应
        • 【不良反应】治疗剂量的氯解磷定毒性较小，肌内注射局部有轻微疼痛。 静脉注射过快(>500mg/min) 可出现头痛、眩晕、乏力、视物模糊、恶心及心动过速。剂量过大(>8g/24h) 时，其本身也可以抑制 AChE,使神经肌肉传导阻滞，严重者呈癫病样发作、抽搞、呼吸抑制。
    • 殡解磷定(pralidoxime iodide , 派姆，PAM)
      • 如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗效较好，对美曲磷脂
      • （敌百虫）、敌敌畏中毒疗效稍差，而对乐果中毒则无效
• 乙酰胆碱ACh过量病症
  • 乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)为 胆碱能神经递质。其性质不稳定，极易被体内乙酰胆碱酣酶(acetylcholinesterase, AChE)水解，且作用广泛，选择性差，故无临床实用价值
  • 毒蔁碱样症状
    • 对乙酰胆碱酯酶的抑制，引起乙酰胆碱蓄积，使胆碱能神经受到持续冲动，导致先兴奋后衰竭 当乙酰胆碱与这类受体结合后，可产生一系列副交感神经末梢兴奋地效应，包括心脏活动的抑制，支气管平滑肌、胃肠道平滑肌、膀胱逼尿肌和瞳孔括约肌的收缩，以及消化腺分泌增加
    • M胆碱受体
      • M 受体有五种亚型，M1受体主要分布于交感节后神经和胃壁细胞，受体激动引起兴奋和胃酸分泌；M2受体主要分布于心肌、平滑肌，激动引起心脏收缩力和心率降低；M3受体主要分布于腺体和血管平滑肌，引起平滑肌松弛和腺体分泌。M4 和M5尚未找到与之相对应的药理学分型 。M1、M2、M3这三种受体均有各自的选择性激动剂和拮抗剂，阿托品对这三种M受体均可阻断。
    • 心脏活动的抑制 （血压下降、心率下降）
    • 支气管平滑肌
      • 呼吸困难
    • 胃肠道平滑肌收缩
      • 胃痛
    • 膀胱逼尿肌和瞳孔括约肌的收缩
      • 尿尿和眼珠子缩小
    • 消化腺分泌增加
      • 拉稀腹泻
  • 烟碱样症状
    • 主要由于毒物（如有机磷农药）抑制胆碱酯酶引起乙酰胆碱蓄积和毒物直接作用于神经肌肉接头处，引起骨骼肌兴奋 肌束震颤、肌力减退、肌痉挛、肌麻痹（包括呼吸肌麻痹）
    • N胆碱受体
    • 肌肉
      • 心肌加速、其他可支配肌颤栗、平滑肌舒张
  • 作用
    •  
    • 作用可以根据上列毒性性状推导得来
    • 心血管系统（心脏血压）
    • 呼吸系统（支气管平滑肌）
    • 消化系统（胃肠道平滑肌、消化腺分泌）
    • 泌尿系统（膀胱逼尿肌和瞳孔括约肌）
    • 运动系统（肌）
  • MN样症状歌
    • M样症状： 　　呕、恶、痛、泻、汗、流涎， 　　流涕、尿频、大小便（失禁）， 　　瞳孔缩小、肺水肿， 　　气管痉、咳、心率慢（血压降）。 　　N样心率、血压升， 　　呼吸麻痹、肌震颤。
• 临床应用
  • 重症肌无力
    • 神经肌肉接头传递障碍所致慢性疾病，表现为受累骨骼肌极易疲劳。 自身免疫性疾病，NM受体产生免疫反应，在患者血 清中可见抗NM受体的抗体
  • 腹气胀和尿潴留
  • 青光眼
  • 阿尔茨海默病 (Alzheimer disease, AD)
  • 竞争性神经肌肉阻滞药过量时的解毒
• 相关定义
  • 胆碱酯酶
    • 乙酰胆碱脂酶(AChE)
      • 乙酰胆碱酣酶(acetylcholinesterase , AChE , 亦称真性胆碱酷酶）主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，也存在于胆碱能神经元和红细胞中，可将乙酰胆碱水解为胆碱和乙酸，终止乙酰胆碱的作用。 抗胆碱酣酶药可与乙酰胆碱酣酶结合，使乙酰胆碱脂酶活性受抑，导致胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱堆积，产生拟胆碱作用。 低剂量可逆的抗胆碱脂酶药可治疗重症肌无力和阿尔茨海默病，而难逆性抗胆碱酣酶药如有机磷酸脂类则主要是农业杀虫剂。
    • 丁酰胆碱酯酶(BChE)
      • 丁酰胆碱酣酶(butylcholinesterase , BChE , 亦称假性胆碱脂酶）
    • 区别
      • AChE活性极高，一个酶分子可在1分钟内水解6xl0^5个分子的ACh。BChE主要存在于血浆中，可水解其他胆碱酣类，如骁珀胆碱，而对ACh的特异性较低，对终止体内ACh的作用并不重要。因此，本文所提及的胆碱酣酶主要指AChE。
• 解毒药物
  • 消除毒物
    • 一旦发现中毒，应立即把患者移出现场，去除污染的衣物。 对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。 经口中毒者，应首先抽出 胃液和毒物，并用微温的 2% 碳酸氢钠溶液或 1% 盐水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味，随后给予硫酸镁导泻。美曲瞬酷（敌百虫）口服中毒时，不用碱性溶液洗胃，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。 眼部染毒者，可用 2% 碳酸氢钠溶液或 0.9% 氯化钠溶液冲洗数分钟。
  • 解毒药物
    • 阿托品
      • 阿托品能迅速对抗体内ACh 的 M 样作用，但对N样作用无明显效果 对中度或重度中毒患者必须采用阿托品与 AChE 复活药早期合并应用的治疗 措施。
    • AChE 复活药
      • 可使被有机磷酸酣类抑制的 AChE 恢复活性。目前常用的药物有氯解磷定、碘解磷定和双复磷等
  • 用药原则
    • 联合用药
    • 尽早用药
    • 足量用药
    • 重复用药
  • 对症治疗
    • 1)维持患者气道通畅，包括支气管内吸引术、人工呼吸、给氧。
    • 2)用地西洋(5 -lOmg, 静脉注射）控制持续惊厥。
    • 3)抗休克。