缺血-再灌注损伤

缺血再灌注损伤是现代各种心脏血管搭桥手术中常常面临的问题，是重要的一类病理现象。在缺血性疾病抢救和治疗过程中，医学家们渐渐发现，对组织造成损伤的主要因素，不是缺血本身，而是恢复血液供应后，过量的自由基攻击这部分重新获得血液供应的组织内的细胞造成的，这种损伤，叫做“组织缺血再灌注损伤”。

缺血-再灌注损伤（I/R损伤）

• 概述
  • 概念
    • 在缺血的基础上恢复血流而引起的组织器官更为严重的损伤，称为缺血－再灌注损伤
  • 原因
    • 凡是在组织器官缺血基础上的血液再灌注都可能成为I/R损伤的发病原因
    • 常见原因
      • 某一血管再通后
      • 组织器官缺血后血流恢复
      • 全身循环障碍后恢复血液供应
  • 影响因素
    • 缺血、缺氧时间
    • 组织器官的结构、功能和代谢特点
      • 侧支循环
      • 缺血前的功能状态
      • 需氧程度
  • 条件
    • 低压、低温、低PH、低钠、低钙液灌流可减轻I/R损伤
• 发生机制
  • 活性氧的损伤作用
    • 活性氧的基本概念及分类
      • 氧自由基（超氧阴离子、羟自由基）
      • 单线态氧
      • 过氧化氢（产生羟自由基）
      • 一氧化氮
      • 脂性自由基
    • 缺血-再灌注时活性氧增多的机制
      • 线粒体途径
        • 再灌注时，线粒体氧化磷酸化功能障碍，损伤的电子传递链成为氧自由基的重要来源
      • 黄嘌呤氧化酶的形成增多
        • 正常情况下，XD占90%，XO占10%，缺血时，XD大量转化为XO
      • 中性粒细胞呼吸爆发
        • 中性粒细胞被多种因素激活时耗氧量显著增加，产生大量的氧自由基，称为呼吸爆发
      • 儿茶酚胺增加和自身氧化产生自由基
      • 诱导型NOS（一氧化氮合酶）表达增加
      • 自由基清除能力降低
        • 抗氧化物酶
          • 超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶
        • 非抗氧化物酶
          • 维生素族、谷胱甘肽
    • 活性氧引起缺血-再灌注损伤的机制
      • 膜脂质过氧化增强
        • 破坏膜的正常结构：细胞膜和细胞器膜受损（溶酶体、线粒体、肌质网）
        • 促进其他生物活性物质生成（白三烯、前列腺素等）
        • 细胞信号转导功能异常（抑制膜受体、G-蛋白与效应器的耦联等）
      • 蛋白质失活
        • 与巯基（还原性）、氨基酸残基发生氧化反应，导致蛋白质错误折叠、变性、聚合、降解、断裂等
      • DNA损伤
        • 主要有OH·和NO导致的碱基修饰、DNA断裂和DNA交联等损伤作用
      • 细胞间基质破坏
        • 透明质酸降解，胶原蛋白交联使细胞基质变得疏松、弹性降低
  • 钙超载
    • 概念
      • 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载
    • 正常情况下细胞内钙离子的调节
      • 细胞内钙离子分布
        • 细胞外＞肌浆网＞胞质
      • 钙离子进入胞质的途径（顺浓度梯度）
        • 质膜钙通道
        • 胞内钙库钙释放通道
      • 钙离子离开胞质的途径（逆浓度、耗能）
        • 钙泵（Ca2+-Mg2+-ATP酶）
        • Na+-Ca2+交换蛋白（可双向转运，生理条件下，Na+顺电化学浓度，Ca2+逆电化学浓度）
        • Ca2+-H+交换（线粒体）
    • 钙超载产生机制
      • 细胞膜通透性增加
        • 缺血造成细胞膜糖萼层的分离
        • 活性氧引发细胞膜的脂质过氧化
        • 磷脂酶激活，使膜磷脂降解
        • 线粒体膜与内质网膜损伤
      • ATP依赖性离子泵功能障碍
        • Ca2+泵出细胞减少
        • Ca2+泵入内质网减少
        • Ca2+泵入线粒体减少
      • Na+/Ca2+交换异常：反向转运增强
        • 缺血缺氧，细胞内H+增多，H+-Na+交换增多，细胞内Na+增多
        • 缺血缺氧，ATP减少，Na+-K+ATP酶活性降低，细胞内Na+增多
        • 细胞内Na+增多，Ca2+-Na+反向转运增多，Ca2+进入细胞内增多
      • 儿茶酚胺增多
    • 钙超载引起损伤的机制
      • 线粒体结构和功能障碍
        • ATP合成减少：磷酸钙沉积，氧化磷酸化↓
        • 线粒体通透性转运孔道开放，导致细胞死亡
      • 促进活性氧生成（黄嘌呤氧化酶）
      • 激活其他酶的活性（蛋白酶、磷脂酶、核酸内切酶等钙依赖性降解酶）
  • 白细胞的损伤作用
    • 再灌注时白细胞增多、聚集的机制
      • 再灌注期可释放大量趋化因子
      • 中性粒细胞和血管内皮细胞表达粘附分子增加
    • 白细胞损伤机制
      • 阻塞微循环
        • 白细胞滚动、粘附形成机械阻塞，使组织得不到血液供应
        • 无复流现象：局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注
      • 释放活性氧（中性粒细胞呼吸爆发）
      • 释放各种颗粒成分
        • 酶性成分（溶酶体酶、弹性蛋白酶、胶原蛋白酶等）
        • 非酶性成分（次氯酸、氯胺等，增强酶活性）
      • 产生各种促炎细胞因子（引起瀑布反应）
• 机体的功能与代谢变化
  • 心肌缺血-再灌注损伤
    • 再灌注性心律失常
    • 慢复流或无复流
    • 心肌顿抑和微血管顿抑
  • 脑缺血-再灌注损伤（脑水肿、脑细胞坏死）
  • 肠缺血-再灌注损伤
  • 肺、肾、肝缺血-再灌注损伤
• 防治原则
  • 缩短缺血时间，尽早恢复血流
  • 控制再灌注条件：低压、低流、低温、低pＨ、低钠、低钙液灌流
  • 改善缺血组织的代谢，补充能量
  • 清除活性氧
  • 减轻钙超载
  • 启动内源性保护机制
    • 缺血预适应（IPC）
      • 缺血前反复、多次的短期缺血使机体组织器官对随后更长时间缺血再灌注损伤产生明显保护作用的一种适应性反应
    • 缺血后适应
      • 缺血后多次短暂阻塞血管使机体组织器官对缺血再灌注损伤产生明显保护作用的一种适应性反应