补体系统(C)

补体系统,补体是一组存在于人和动物体液中及细胞表面,经活化后具有生物活性,可介导免疫和炎症反应的蛋白,也称为补体系统,补体系统由近40种成分组成,多数组分为糖蛋白,包括:固有成分...

补体系统

• 概述
  • 补体（C）是存在于血清、组织液和细胞膜表面的被激活后具有酶活性的蛋白质反应系统
  • 补体系统组成
    • 补体系统固有成分
    • 调控补体系统活化的成分
    • 分布于细胞膜上的补体受体分子
  • 补体系统各成分化学组成均为糖蛋白，某些补体成分性质及不稳定，加热56℃30min即被灭活，故补体应保存在-20℃以下
  • 血清中C3含量最高，D因子最少，正常生理情况下，以非活化形式存在
  • 肝细胞、吞噬细胞是补体的主要产生细胞
• 补体系统的激活
  • 经典途径
    • 激活物：主要是抗原抗体复合物
    • 识别阶段：C1识别IC形成C1酯酶
      • 抗原抗体结合，导致抗体分子构型改变，使Fc段上补体结合位点（IgG的CH2和IgM的CH3区）暴露，C1q与之结合，发生构象改变，使C1r活化，后者进而激活C1s，形成具有丝氨酸蛋白酶活性的C1复合物（C1酯酶），其天然作用底物是C4和C2。
    • 活化阶段：C1酯酶使C4分解成C4a和C4b，C4b与C2结合为C4b2，又在C1酯酶的作用下形成C4b2a（经典途径C3转化酶），其促使C3裂解形成C3b，C4b2a与C3b形成C4b2a3b（经典途径C5转化酶）
    • 膜攻击阶段：形成膜攻击复合物（MAC）—C5b6789n复合物，导致靶细胞溶解 MAC是由一个C5b678与12～15个C9分子组成的管状复合体，贯穿整个靶细胞膜，水大量内流，使细胞膨胀溶解；亦可因致死量钙离子透入细胞内使不依赖渗透压作用的细胞死亡。
    • C1抑制物缺乏或功能缺陷可在遗传性血管神经性水肿患者
  • 旁路途径/代替途径
    • 激活物质：主要是病原体表面多糖、凝聚的IgA及IgG4
    • 过程：C3在蛋白酶等作用下缓慢少量裂解为C3b，其迅速被I因子灭活，在镁离子作用下B因子与C3b结合形成C3bB，体液中存在的D因子使B因子裂解出现Bb后形成C3bBb（旁路途径C3转化酶），代替途径中的激活物质给C3bBb提供了不易被I、H因子灭活的环境，使该途径激活后C3大量裂解与C3bBb形成C3bBb3b（代替途径C5转化酶），后续与经典途径完全相同
      • 体液中的P因子可使C3转化酶半衰期延长 I因子和H因子使C3bBb保持一个很低的水平
    • 存在正反馈放大环路
  • MBL/凝集素途径
    • 激活物质：主要是病原体表面甘露糖残基
    • 过程
      • 活化的MASP1直接裂解C3产生C3b，在D因子和P因子参与下，激活补体旁路途径
      • 活化的MASP2裂解C4，产生的片段结合于病原体表面后结合C2，随后被MASP2裂解生成C4b2a(C3转化酶)，继而裂解C3产生C4b2a3b（C5转化酶），后续与经典途径完全相同
    • 对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用
  • 三条途径比较
    • 经典途径
      • 参与的补体成分：C1～9
      • 所需离子：钙离子、镁离子
      • C3转化酶：C4b2a
      • C5转化酶：C4b2a3b
      • 作用：其启动有赖于特异性抗体产生，故在感染后期（或恢复期）才能发挥作用，参与特异性体液免疫效应阶段，在疾病的持续阶段发挥作用
    • MBL途径
      • 参与的补体成分：C2～9、MBL丝氨酸蛋白酶（MBL-MASP）
      • 所需离子：钙离子、镁离子
      • C3转化酶：C4b2a/C3bBb
      • C5转化酶：C4b2a3b/C3bBb3b
      • 作用：无需抗体存在即可激活补体，参与非特异性免疫，在感染早期阶段发挥作用
    • 旁路途径
      • 参与的补体成分：C3、B因子、D因子、P因子、C5～9
      • 所需离子：镁离子
      • C3转化酶：C3bBb
      • C5转化酶：C3bBb3b
      • 作用：无需抗体存在即可激活补体，参与非特异性免疫在感染早期阶段发挥作用
• 补体系统激活的调节
  • 补体自身衰变调节
  • 体液中补体调节因子和膜结合性调节蛋白的调节
    • C1抑制物：分布于血清，作用于C1r、C1s，可抑制C1r、C1s与无活性C1结合
    • C4结合蛋白：分布于血清，作用于C4b，可加速C4b2a衰变，辅助I因子介导的C4b裂解
    • I因子：分布于血清，作用于C3b、C4b，可裂解C3和灭活C3b、C4b
    • S蛋白：分布于血清，作用于C5b～7，可连接C5b～7复合物，防止MAC插入细胞膜
    • 膜辅助因子（MCP、CD46）：分布于血细胞、上皮细胞、纤维母细胞，作用于C3b、C4b，可辅助I因子介导C3b、C4b降解
    • 促衰变因子（DAF）：分布于多数血细胞，作用于C4b2a、C3bBb，可加速C3转化酶降解
  • 补体激活的放大：代替途径的激活过程是补体系统的重要放大机制
• 补体的生物学作用
  • 细胞毒作用：补体系统激活后，在靶细胞表面形成MAC导致细胞溶破
  • 调理作用：C3b、C4b、iC3b结合细菌，与吞噬细胞表面补体受体结合促进吞噬细胞吞噬
  • 免疫黏附作用（C3b）与清除免疫复合物
  • 炎症介质作用
    • 激肽样作用（C2b）
    • 过敏毒素作用（C3a、C4a、C5a）
    • 趋化作用（C3a、C5a、C5b67）
  • ①在细胞膜上组装MAC，介导细胞溶解效应。②补体活化过程中生成多种裂解片段与细胞膜相应受体结合介导多种生物学功能
• 补体与疾病
  • 遗传性补体缺损相关疾病：①C1INH缺损可引起遗传性血管神经性水肿（HAE）②DAF缺陷可引起夜间阵发性血红蛋白尿症③C1、C2、C4缺损发生系统性红斑狼疮④I因子缺损导致严重的反复细菌感染
  • 补体与感染性疾病
    • 某些微生物与补体片段结合，使感染散播
    • 某些微生物可以补体受体或补体调节蛋白作为其受体而入侵细胞，如：EB细胞以CR2为受体；麻疹病毒以MCP为受体；柯萨奇病毒和大肠埃希菌以DAF为受体
    • 某些微生物感染机体后，产生与补体调节蛋白功能相似的蛋白抑制补体活化，从而逃避补体系统的攻击
  • 补体与炎症性疾病