药物化学第二章

十三五药物化学第二章部分思维导图（未完成）这一部分主要整理了药物的化学结构与生物活性的关系。

第二章：新药研究的基本原理与方法

• 药物的化学结构与生物活性的关系
  • 理化性质与生物活性
    • 脂水分配系数与生物活性
      • 脂水分配系数：是化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的浓度之比值，常用log P表示
      • 性质
        • 常使用正辛醇为有机相测定脂水分配系数
          • 正丁醇有一个极性基团（伯醇）和一个长碳链，与构成脂质膜的脂肪酸相似
        • P值影响
          • 越大：亲脂性越高，越易穿过血脑屏障进入神经中枢，其最适log P=2
          • 越小：亲水性越高，越易进入泌尿系统
    • 酸碱性与生物活性
      • 弱酸或弱碱性药物解离度由化合物解离常数和溶液PH决定
      • 弱酸或弱碱性药物解离后，离子型与分子型（非离子型）分子的比率由解离常数和介质pH决定
      • 遵循Lipinski规则（不适用于生物运转体底物）
        • 氢键供体（HD）<=5 ；分子量（MW）<=500； log P <=5； 氢键受体<=10
  • 药物-受体相互作用
    • 药物在体内作用方式
      • 结构特异性药物：通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物细微结构的改变会影响药效的药物（大多数）
      • 非结构特异性药物：结构上微笑微小改变不改变生物活性的药物
    • 作用方式
      • 化学键的作用
        • 可逆
          • 共价键：药物与受体相互作用最强的键（如：有机磷中毒）
        • 不可逆
          • 离子键：指药物带的正负离子与受体的负正离子之间，因静电引力而产生的电性作用（如：加强性盐桥）
          • 氢键：与电负性较强的原子（O/N/S等）共价结合的H可与另一带有相对负电荷（或富电子）的原子形成氢键。【普遍存在形式；对药物的理化性质有较大影响】
          • 疏水键：当药物亲脂部分与受体亲脂部分相互接近时，在两个非极性区之间的水分子有序状态减少，导致体系熵值增加，体系自由能降低稳定了两个非极性部分的结合，即为疏水键或疏水作用
          • 范德华力：指当两个原子核之间距离0.4～0.6nm时，其中一个原子核对另一个原子核的外围电子产生吸引作用。【是所有键合作用中最弱的一种，但普遍】
          • 离子-偶极键及偶极-偶极键【常发生在酰胺、酯、酰卤及羰基等化合物之间】
            • 离子-偶极键：药物分子中电负性原子的诱导使分子中电荷分布不均形成偶极，该偶极与另一带电离子形成相互吸引的作用
            • 偶极-偶极键：偶极与另一个偶极产生的相互静电作用
          • 电荷转移复合物（电荷转移络合物）：是电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子之间通过电荷转移而形成的复合物【可增加药物稳定性及溶解度，并增加药物与受体结合】
          • 金属配合物（金属络合物）：是由缺电子的金属离子和电荷密度相对丰富的配位体组成（如：卡托普利与血管紧张素）
      • 立体化学的作用
        • 几何异构
        • 光学异构
        • 构象异构
      • 官能团的作用
        • 烷基
        • 卤素
        • 羰基与巯基
        • 磺酸基与羧基
        • 氨基和酰胺基
        • 醚键
• 先导化合物的发现