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神经病学-14运动障碍性疾病
大学临床医学专业思维导图——《神经病学》 14.运动障碍性疾病，课堂学习时据教学PPT及对应教材（《神经病学 第8版》）制作，内容详细。可用于相关专业的同学学习、应试或对医学感兴趣的朋友了解、参考。 因教学大纲不同，课本中部分内容没有制作，有需要的朋友可以评论区留言，后续加更。 专业其他课程导图可关注后在主页查看，欢迎大家批评、指正。 点赞、收藏加关注，更多资料不迷路。 更新记录： 2023.11.28-发布作品，付费克隆
编辑于2023-11-28 20:47:25- 帕金森病
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神经病学-14运动障碍性疾病
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运动障碍性疾病 （锥体外系疾病）
概述
定义
又称锥体外系疾病，以随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常、姿势步态障碍为主要临床表现，主要与基底核病变有关
锥体外系统的组成及应用解剖
基底核
尾状核
豆状核
壳核
新纹状体
苍白球
旧纹状体
纹状体
丘脑底核
黑质
基底节神经联络环路
主要环路
大脑皮质-基底核-丘脑-大脑皮质
包括主要通路与间接通路
锥体外系的生理功能及其损害时的临床表现【椎体外系症状】
主要临床表现
肌张力异常
运动迟缓
异常不自主运动
没有瘫痪，感觉及共济运动正常
两大综合征
肌张力降低—运动增多Syn-新纹状体
Huntington舞蹈病
小舞蹈病
抽动-秽语Syn
肝豆状核变性
肌张力增高—运动减少Syn-黑质、旧纹状体
帕金森病
肝豆状核变性
帕金森病【PD】
概述
概念
又称震颤麻痹，中老年常见的神经系统病变性疾病
临床特征
静止性震颤
运动迟缓
肌强直
姿势平衡障碍
病理特征
黑质多巴胺【DA】能神经元变性缺失
路易体形成
病因及发病机制
病因
环境因素
抗氧化功能障碍毒素
(MPTP)→MPP⁺
遗传因素
易感性（10%有家族史）
神经系统老化
年龄↑→黑质DA能神经元↓、旧纹状体DA递质↓
多因素交互作用
机制
病理
病变部位
黑质，蓝斑
典型病理特点
黑质\蓝斑核含黑色素DA神经元进行性大量丧失(50%-70%)
残留的黑质DA能神经元胞浆内出现嗜酸性包涵体路易小体
生化改变
正常黑质纹状体神经递质系统
PD：黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少（＞70%）→DA↓、ACh功能相对亢进→肌张力↑，运动↓
PD的生化改变
临床表现
一般特点
平均发病年龄55岁，男性多见
起病隐袭，缓慢进展
首发症状
静止性震颤，姿势障碍，肌强直，运动迟缓
症状不对称
主要表现
运动症状【四大主征】
静止性震颤
特点
安静时出现，随意运动减轻
紧张时加剧，入睡后消失
多为首发症状，多自一侧上肢开始，不对称
拇指与食指“搓丸样”动作
70岁以上发病者，可不出现震颤
部分患者可合并姿势性震颤
肌强直
特点
被动运动关节时阻力增加
铅管样强直
屈肌、伸肌均受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管
齿轮样强直
肌强直+静止性震颤，均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮
与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛鉴别(折刀样强直特点)
被动运动关节时，开始阻力明显，随后迅速减弱
长版腱反射亢进&病理征
运动迟缓
随意运动减少，动作迟缓、笨拙
精细动作欠佳
“面具脸”
语速变慢、语音低调
“小字征”
姿势步态异常
姿势
自坐位/卧位起立困难
行走时小步前冲（慌张步态）
步态
早期：下肢拖曳上肢摆动消失
后期：小步态，启动困难，冻结步态，慌张步态
非运动症状
感觉障碍
嗅觉减退、睡眠障碍、麻木、疼痛、RLS
自主神经功能障碍
便秘、多汗、溢脂性皮炎、流涎等
精神和认知
抑郁、焦虑、痴呆、幻觉等
辅助检查
血、唾液、脑脊液常规检查无明显异常
CT、MRI无特征性改变
少数患者基因检查可见异常
嗅棒、经颅超声、MIBG检查对诊断有参考价值
PET或SPECT分子影像检查有诊断价值
外周组织病理可检见α-突触核蛋白异常聚积，有助于诊断
诊断
必备条件
运动迟缓+静止性震颤/肌强直至少一项
支持标准
对左旋多巴治疗敏感
出现左旋多巴诱导的异动症
体检发现单个肢体静止性震颤
嗅觉异常/经颅超声异常/MIBC
排除标准（9条）
警示征象（10条，支持判断其他疾病）
鉴别诊断
原发性震颤
以震颤为唯一表现
发病年龄早（40岁以上）, 进展缓慢，姿势性或动作性震颤, 常影响头部引起点头或摇晃, 无肌强直&运动迟缓
饮酒&服用普萘洛尔震颤显著减轻
约1/3的患者有家族史
治疗：普萘洛尔、阿罗洛尔、DBS等
(继发性)帕金森综合征
病因明确，如脑外伤、脑卒中、病毒性脑炎、药物或重金属、CO中毒
变性(遗传性)帕金森综合征
肝豆状核变性【WD】
亨廷顿病—遗传性舞蹈病
多系统萎缩-小脑型（MSA-C）
帕金森叠加综合征
主要累及基底节\脑桥\橄榄\小脑\自主神经系统
左旋多巴治疗不敏感
临床症状体征
锥体外系
锥体系
小脑
自主神经
根据临床&病理分为
纹状体黑质变性(SND)
Shy-Drager综合征(SDS)
橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)
治疗
治疗原则
综合治疗：首选药物治疗+长期管理
药物治疗
早期+中晚期
手术及干细胞治疗
中医、康复及心理治疗
用药原则
有效改善症状、提高工作能力及生活治疗
早期诊断，早期治疗
“剂量滴定”，尽可能以小剂量达到满意的临床效果
遵循一般原则，但强化个体化特点
治疗方法：恢复DA-ACh平衡
药物治疗
药物类型
抗ACh（苯海索）
拟DA
促进DA释放（金刚烷胺）
L-Dopa替代（L-Dopa）
早期小剂量使用
迟用L-Dopa不利
药物疗效↓
活动能力生活质量↓
工作能力↓
死亡率可能↑
DA受体激动剂（普拉克索）
L-Dopa增效剂（恩他可朋）
MAO-B抑制剂（雷沙吉兰）
治疗策略
早期治疗药物
抗胆碱能药物
药物：苯海索
适应证：震颤明显的年轻患者
禁忌证：老年患者慎用，闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用
金刚烷胺
机制：促进DA释放&减少DA再摄取，单独或与安坦合用，适用于早期轻症患者
适应证：对少动、强直、震颤均有改善，对改善异动症有帮助
禁忌证：肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用
多巴胺替代治疗-左旋多巴类
目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准
机制：外源性多巴胺前体(L-Dopa)→透过血脑屏障(BBB)→DA能神经元摄取&脱羧→DA
适应证
对运动迟缓&肌强直疗效好
可改善PD病人所有临床症状
剂量：早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂
DA受体激动剂
药物：普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替高汀和阿扑吗啡
副作用与复方左旋多巴相似，但运动并发症发生率低，体位性低血压和精神症状发生率高
年轻PD患者早期可单用, 中晚期患者与复方L-Dopa合用
MAO-B抑制剂
药物：司来吉兰、雷沙吉兰
与复方左旋多巴合用可增加疗效，改善症状波动；单用有轻度症状改善作用
胃溃疡患者慎用，原则上禁与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用
年轻PD患者早期可单用, 中晚期患者与复方L-Dopa合用
儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂
药物：托卡朋、恩他卡朋-珂丹
机制
增加脑内DA含量机制
抑制L-Dopa在外周代谢
加速通过血脑屏障
阻止胶质细胞内DA降解
功能
增强Madopar疗效
减少症状波动
单独使用无效
中晚期治疗
目的
继续力求改善运动症状
处理伴发的运动并发症和非运动症状
运动并发症的治疗
包括药物剂量、用法等治疗方案调整等
症状波动的治疗
疗效减退或剂末现象
可增加每日服药次数或增加每次服药剂量，或改用缓释剂，或加用其他辅助药物
“开-关”现象
可应用长效DR激动剂
异动症的治疗
异动症
不自主的舞蹈样、肌张力障碍动作，可累及头面部、四肢、躯干
形式
剂峰异动症
双向异动症
肌张力障碍
肌张力障碍的治疗
清晨服药前出现足或小腿痛性肌痉挛
可在睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效DR激动剂， 或在起床前服用弥散型多巴丝肼或标准片
发生于“关”期或“开”期的肌张力障碍
可对复方左旋多巴用量做相应的增减
步态障碍的治疗
开步及转身困难
MAO-B抑制剂和金刚烷胺可能对少数患者有帮助
加强运动练习等可能有益，必要时使用辅助器械，做好防护
非运动症状
睡眠障碍
若与夜间PD症状相关
加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂， 或纠正服药时间，或加用镇静安眠药
白天过度嗜睡（EDS）
与疾病严重程度和认知功能减退有关，也与药物应用有关
感觉障碍
嗅觉减退
最常见，尚无有效措施
疼痛或麻木
依据由PD所致、其他疾病或原因引起而选择相应的治疗措施
伴有不宁腿综合征（RLS）
入睡前2小时选用DR激动剂或复方左旋多巴等
自主神经功能障碍
便秘
增加饮水量和高纤维含量的食物、应用助便药等
排尿障碍
减少晚餐后摄水量、试用外周抗胆碱能药等
体位性低血压
应适当增加盐和水的摄入量、应用α-肾上腺素能激动剂等
精神障碍
若与PD药物相关
依次逐减或停用：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂或DR激动剂
经药物调整无效的严重精神症状、意识模糊
加用抗精神病药
认知障碍和痴呆
应用胆碱酯酶抑制剂
手术治疗及干细胞治疗
方法
苍白球\丘脑底核毁损切除术
脑深部电刺激(DBS)
细胞移植术（干细胞治疗）
总体评价
不适合早期患者, 不能根治，术后仍须坚持服药
毁损术有效, 但不提倡
DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择
细胞移植术尚处在实验室阶段
帕金森叠加综合征为手术禁忌症
中医及康复等辅助治疗
改进日常用具
房间\卫生间的扶手, 防滑橡胶桌垫, 餐具把手
提高生活自理能力
功能训练: 语言\进食\行走等训练&指导
加强护理, 减少并发症: 晚期卧床者适用
预后
变性疾病, 慢性进展，无根治方法
早期患者: 合理的DA治疗, 可维持数年工作&生活自理能力
晚期患者: 全身僵直, 卧床不起
临床常采用Hoehn-Yahr分级法记录患者病情轻重，UPDRS记录运动功能障碍程度
常见的死因：肺炎、骨折等并发症
中心主题
主题
主题
主题
概述
第十四章运动障碍性疾病 概述 运动障碍性疾病（movement disorders)，以往称为锥体外系疾病（extrapyramidal diseases），是一组 以随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常、姿势步态障碍等运动症状为主要表现的神经系统疾病，大 多与基底核病变有关 基底核是大脑皮质下一组灰质核团，由尾状核、壳核、苍白球、丘脑底核和黑质组成。在人、猴等 高等动物，基底核对运动功能的调节主要通过大脑皮质-基底核-丘脑-大脑皮质环路间的联系而实现 在这一环路中，尾状核、壳核接受大脑感觉运动皮质的投射纤维（即传人纤维），其传出纤维经直 接通路和间接通路抵达基底核传出纤维的发出单位一内侧苍白球/黑质网状部。直接通路是指新纹 状体→内侧苍白球/黑质网状部,间接通路是指新纹状体→外侧苍白球→丘脑底核→内侧苍白球/黑 质网状部。基底核传出纤维主要投射到丘脑（腹外侧核、腹前核），再由此返回到大脑感觉运动皮质 对皮质的运动功能进行调节（参见第二章第一节）。尾状核、壳核还接受黑质致密部发出的多巴胺能 纤维的投射，此通路对基底核输出具有重要调节作用 基底核病变常导致大脑皮质-基底核-丘脑-大脑皮质环路活动异常。例如，黑质-纹状体多巴胺能 通路病变将导致基底核输出增加，皮质运动功能受到过度抑制，导致以强直-少动为主要表现的帕金 森综合征：纹状体、丘脑底核病变可导致基底核输出减少，皮质运动功能受到过度易化，导致以不自主 运动为主要表现的舞蹈症、投挪症。在帕金森病的外科治疗上，损毁一侧丘脑底核或内侧苍白球，或 输出所致 帕金森病的主要病理改变是黑质-纹状体多巴胺能通路变性。以亨廷顿病为代表的各种舞蹈症 的主要病变部位在纹状体，投挪症的病变部位在丘脑底核。但某些以运动障碍为主要表现的疾病，其 病变部位尚未明确，如特发性震颜、肌张力障碍等 基底核病变所表现的姿势与运动异常被称作锥体外系症状，大致可分为三类，即肌张力异常（过 高或过低）、运动迟缓、异常不自主运动（震颜、舞蹈症、投挪症、手足徐动症、肌张力障碍）。一般没有 瘫疾，感觉及共济运动也不受累。根据临床特点，运动障碍性疾病一般可分为肌张力增高-运动减少 和肌张力降低-运动过多两大综合征，前者代表性疾病为帕金森病，后者代表性疾病为亨廷顿病 运动障碍性疾病具有明显的运动行为症状，症状诊断大多不难。例如，一个面部表情缺乏、动作 缓慢、慌张步态、静止性震颜的患者便会想到帕金森病；扭转疼李和其他肌张力障碍所表现的广泛性 或局限性姿势异常会使人过目难忘：舞蹈手足徐动症所表现的稀奇古怪的面部表情、手及头部不停地 扭动、姿势变幻莫测，还有偏侧投挪症患者的粗大快速的投挪样动作均有显著特点。运动障碍性疾病 早期或症状不典型的患者有时诊断并不容易。病因诊断须依靠详细询问病史、体检和选择恰当的辅 助检查。 第一节帕金森病 帕金森病（Parkinson disease,PD)，又名震颜麻痹（paralysis a gitans），是一种常见于中老年的神经 328
帕金森病
329 第十四章，运动障碍性疾病 系统变性疾病，临床上以静止性震颜、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征。由英国医师詹 姆士·帕金森(James Parkinson）于1817年首先报道并系统描述。我国65岁以上人群患病率为1700/ 10万，与欧美国家相似，患病率随年龄增加而升高，男性稍高于女性. 路易体形成 【病因及发病机制】 主要病理改变为黑质多巴胺（DA）能神经元变性死亡，但为何会引起黑质多巴胺能神经元变性死 亡尚未完全明了。 1.环境因素，20世纪80年代初发现一种嗜神经毒1-甲基4-苯基1.2.36-四氢啶（MP TP）在 人和灵长类均可诱发典型的帕金森综合征，其临床、病理、生化及对多巴替代治疗的敏感性等特点均 与人类帕金森病甚为相似。MP TP在脑内经单胺氧化酶B（MAO-B)催化转变为强毒性的1-甲基-4-苯 基-批啶离子（MP P+），后者被多巴胺转运体（DAT）选择性地摄人黑质多巴胺能神经元内，抑制线粒体 呼吸链复合物I活性，使ATP生成减少，并促进自由基产生和氧化应激反应，导致多巴胺能神经元变 性、丢失。MP TP在化学结构上与某些杀虫剂和除草剂相似，有学者认为环境中与该神经毒结构类似 的化学物质可能是帕金森病的病因之一，并且通过类似的机制造成多巴胺能神经元变性死亡。机体 内的物质包括多巴胺代谢也会产生某些氧自由基，而体内的抗氧化功能（如还原型谷胱甘肽、谷胱甘 肽过氧化物酶等）可以有效地清除这些氧自由基等有害物质。可是在帕金森病患者的黑质中存在复 合物I活性和还原型谷胱甘肽含量明显降低，以及氧化应激增强，提示抗氧化功能障碍及氧化应激可 能与帕金森病的发病和病情进展有关。 2.遗传因素20世纪90年代后期发现在意大利、希腊和德国的个别家族性帕金森病患者存在 α-突触核蛋白（α-sy nuclei n）基因突变，呈常染色体显性遗传，其表达产物是路易小体的主要成分。到 目前至少发现有23个单基因（Park 1～23）与家族性帕金森病连锁的基因位点，其中6个致病基因已 被克隆，即a-sy nuclei n（Park 1，4 q 22.1)、Park in(Park 2,6 q 26)、UCH-L 1(Park 5,4 p 13)、PINK 1(Park 6， 1 p 36.12)、DJ-1(Park 7.1 p 36.23)和LR RK 2（Park 8,12 p 12)基因。a-sy nuclei n和LR RK 2基因突变呈 常染色体显性遗传，Park in、PINK 1、DJ-1基因突变呈常染色体隐性遗传。UCH-L 1基因突变最早报道 于一个德国家庭的2名同胞兄妹，其遗传模式可能是常染色体显性遗传。绝大多数上述基因突变未 在散发性病例中发现，只有LR RK 2基因突变见于少数(1.5%~6.1%）散发性帕金森病。，迄今已经发 现许多基因易感性可能是帕金森病发病的易感因素。目前认为约10%的患者有家族史，绝大多数患 者为散发性。 3.神经系统老化帕金森病主要发生于中老年人，40岁以前发病少见，提示神经系统老化与发 病有关。有资料显示30岁以后，随年龄增长，黑质多巴胺能神经元始呈退行性变，多巴胺能神经元渐 进性减少。尽管如此，但其程度并不足以导致发病，老年人群中患病者也只是少数，所以神经系统老 化只是帕金森病的促发因素。 4.多因素交互作用，目前认为帕金森病并非单因素所致，而是多因素交互作用下发病。除基因突 变导致少数患者发病外，基因易感性可使患病概率增加，但并不一定发病，只有在环境因素、神经系统老 化等因素的共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能素乱、蛋白酶体功能障碍、炎性和（或）免疫反应、钙 稳态失衡、兴奋性毒性、细胞调亡等机制导致黑质多巴胺能神经元大量变性、丢失，才会导致发病 【病理】 1．基本病变，主要有两大病理特征，其一是黑质致密区多巴胺能神经元及其他含色素的神经元 大量变性丢失，出现临床症状时丢失至少达50%以上。其他部位含色素的神经元，如蓝斑、脑干的中 缝核、迷走神经背核等也有较明显的丢失。其二是在残留的神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易 小体（Lewy bodies)，由细胞质蛋白质所组成的玻璃样团块，其中央有致密的核心，周围有细丝状晕圈 α-突触核蛋白、泛素、热休克蛋白是形成路易小体的重要成分，明这些重要成分的改变在帕金森病 发病机制中的作用已成为目前的研究热点。近年来Bra ak提出了帕金森病发病的六个病理阶段，认 为病理改变并非由中脑黑质开始，而是始于延髓I、X运动神经背核、前噢核等结构，随疾病进展，逐
330 第十四章运动障碍性疾病 渐累及脑桥→中脑→新皮质。近来的研究提示可能是始于肠腔，故提出脑肠学说，甚至基于-突触 核蛋白在外周多部位（包括胃窦部、结肠、下颌下腺、周围神经等）异常聚积而提出帕金森病可能是一 全身性疾病。这对于进一步深刻认识帕金森病的早期病理改变，了解其发病特征，寻找到该病的早期 生物标志物，实现对疾病的早期预警和早期诊断及有效的神经保护治疗具有重要的意义。 2.生化改变黑质多巴胺能神经元通过黑质-纹状体通路将多巴胺输送到纹状体，参与基底核 的运动调节。由于帕金森病患者的黑质多巴胺能神经元显著变性丢失，黑质-纹状体多巴胺能通路变 性，纹状体多巴胺递质水平显著降低，降至70%～80%以上时则出现临床症状。多巴胺递质降低的程 度与患者的症状严重度呈正相关 纹状体中多巴胺与乙酰胆碱（ACh）两大递质系统的功能相互挂抗，两者之间的平衡对基底核运动 功能起着重要调节作用。纹状体多巴胺水平显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进。这种递质失 衡及皮质-基底核-丘脑-皮质环路活动素乱和肌张力增高、动作减少等运动症状的产生密切有关。中脑- 边缘系统和中脑-皮质系统的多巴胺水平的显著降低是智能减退、情感障碍等高级神经活动异常的生化 基础。多巴替代治疗药物和抗胆碱能药物对帕金森病的治疗原理正是基于纠正这种递质失衡。 【临床表现】 发病年龄平均约55岁，多见于60岁以后，40岁以前相对少见。男性略多于女性。隐圈起病，缓 慢进展 1．运动症状（motor symptoms）常始于一侧上肢，逐渐累及同侧下肢，再波及对侧上肢及下 肢，呈“N”型进展。 (1）静止性震颜(static tremor）：常为首发症状，多始于一侧上肢远端，静止位时出现或明显，随意 运动时减轻或停止，紧张或激动时加剧,睡后消失。典型表现是拇指与示指呈“丸样”（pill- rolling)动作，频率为4～6 Hz。令患者一侧肢体运动如握拳或松拳，可使另一侧肢体震颜更明显，该试 验有助于发现早期轻微震颜。少数患者可不出现震颜，部分患者可合并轻度姿势性震颜（post ural tremor）。 (2）肌强直（rigidity）：被动运动关节时阻力增高，且呈一致性，类似弯曲软铅管的感觉，故称“铅 管样强直”（lead-pipe rigidity）；在有静止性震颜的患者中可感到在均匀的阻力中出现断续停顿，如同 转动齿轮，称为“齿轮样强直”（cogwheel rigidity）。颈部躯干、四肢、肌强直可使患者出现特殊的屈曲 体姿，表现为头部前倾，干俯屈，肘关节屈曲，腕关节伸直，前臂内收，髓及膝关节略为弯曲 （3）运动迟缓（brady kin es i a）：随意运动减少，动作缓慢、笨拙。早期以手指精细动作如解或扣纽 扣、系鞋带等动作缓慢，逐渐发展成全面性随意运动减少、迟钝，晚期因合并肌张力增高，导致起床、翻 身均有困难。体检见面容呆板，双眼凝视，瞬目减少，酷似“面具脸”（masked face）；口、咽、腰肌运动徐 缓时，表现语速变慢，语音低调；书写字体越写越小，呈现“小字征”（micro graph i a）；做快速重复性动作 如拇、示指对指时表现运动速度缓慢和幅度减小 （4）姿势步态障碍（post ural instability）:在疾病早期，表现为走路时患侧上肢摆臂幅度减小或消 失，下肢拖鬼。随病情进展，步伐逐渐变小变慢，启动、转弯时步态障碍尤为明显，自坐位、卧位起立时 困难。有时行走中全身優住，不能动弹，称为“冻结（freezing）”现象。有时迈步后，以极小的步伐越走 越快，不能及时止步，称为前冲步态（propulsion）或慌张步态(festin ation)⑧ 2.非运动症状（non-motor symptoms）也是十分常见和重要的临床症状，可以早于或伴随 运动症状而发生。 （1）感觉障碍：疾病早期即可出现噢觉减退（hypos mia）或睡眠障碍，尤其是快速眼动期睡眠行为 异常（rapid eye movement sleep behavior disorder,RB D)。中、晚期常有肢体麻木、疼痛。有些患者可伴 有不安腿综合征（restless leg syndrome,RL S) （2）自主神经功能障碍：临床常见，如便秘、多汗、溢脂性皮炎（油脂面）等。吞咽活动减少可导致 流涎。疾病后期也可出现性功能减退、排尿障碍或体位性低血压
331 运动障碍性疾病 第十四章 （3）精神和认知障碍：近半数患者伴有抑郁，并常伴有焦虑。约15%～30%的患者在疾病晚期发 生认知障碍乃至痴呆，以及幻觉，其中视幻觉多见 【辅助检查】 1.血、唾液、脑脊液常规检查均无异常。在少数患者中可以发现血DNA基因突变；可以发现 脑脊液和唾液中α-突触核蛋白、DJ-1蛋白含量有改变。 噢觉测试可发现早期患者的噢觉减退：经颜超声（trans cranial sonography 2.嘎棒及经频超声 TC S)可通过耳前的听骨窗探测黑质回声，可以发现绝大多数PD患者的黑质回声异常增强（单侧回声 面积>20 mm 2）（图14-1）；心脏间碘苯瓜(me taio do benz yl guan i dine,MI BG闪烁照相术可显示心脏交感 神经元的功能，研究提示早期PD患者的总MI BG摄取量减少。 图14-1频脑超声 A为正常人；B为PD患者 3.分子影像 结构影像如CT、MRI检查无特征性改变；分子影像PET或SPEC T检查在疾病早期 甚至亚临床期即能显示异常，有较高的诊断价值。其中以I-B-C IT、"'C-C FT、99 mTc-TROD AT-1作示踪 剂行多巴胺转运体（DAT)功能显像可显示显著降低（图14-2），以F-多巴作示踪剂行多巴摄取PET 显像可显示多巴胺递质合成减少；以12-IB ZM作示踪剂行D,多巴胺受体功能显像其活性在早期呈失 神经超敏，后期低敏 图14-211 C-C FT核素显像 A为正常人；B为中晚期PD患者
4.病理 外周组织，如胃窦部和结肠黏膜、下颌下腺、周围神经等部位可以检见α-突触核蛋白异 常聚积。 r台类诊断及监诊所
1．临床确诊的帕金森病需要具备，①不存在绝对排除标准；②至少存在两条支持性标准：③没 有警示征象。 2.临床很可能的帕金森病需要具备，①不符合绝对排除标准：②如果出现警示征象则需要 通过支持性标准来抵消：如果出现１条警示征象，必须需要至少1条支持性标准抵消；如果出现 2条警示征象，必须需要至少2条支持性标准抵消；如果出现2条以上警示征象，则诊断不能 成立。 （三）鉴别诊断 本病需与其他原因引起的帕金森综合征鉴别（表14-1）。 1.继发性帕金森综合征共同特点是有明确病因可寻，如感染、药物、中毒、脑动脉硬化、外伤 等，相关病史是鉴别诊断的关键。继发于甲型脑炎后的帕金森综合征，目前已罕见。多种药物均可引 起药物性帕金森综合征，一般是可逆的。拳击手中偶见头部外伤引起的帕金森综合征。老年人基底
334 第十四章运动障碍性疾病 核区多发性腔隙性梗死可引起血管性帕金森综合征,患者有高血压、动脉硬化及卒中史，步态障碍较 明显，震颜少见，常伴锥体束征 2.伴发于其他神经变性疾病的帕金森综合征不少神经变性疾病具有帕金森综合征表现。这 些神经变性疾病各有其特点，有些有遗传性，有些为散发性，除程度不一的帕金森样表现外，还有其他 征象，如不自主运动、垂直性眼球凝视障碍（进行性核上性麻痹）、小脑性共济失调（MSA-C）、早期出 现且严重的痴呆和视幻觉（路易体痴呆）、角膜色素环阳性（肝豆状核变性）皮质复合感觉缺失和锥 体束征（皮质基底核变性）等。另外，这些疾病所伴发的帕金森症状，常以强直、少动为主，震颜少见， 一般以双侧起病（除皮质基底核变性外），对左旋多巴治疗不敏感。 3.其他PD早期患者尚需鉴别下列疾病：临床较常见的原发性震颜，1/3有家族史，各年龄段均 可发病，姿势性或动作性震颜为唯一表现，无肌强直和运动迟缓，饮酒或服用普洛尔后震颜可显著 减轻。抑郁症可伴有表情贫乏、言语单调、随意运动减少，但无肌强直和震颜，抗抑郁药治疗有效。早 期帕金森病症状限于一侧肢体，患者常主诉一侧肢体无力或不灵活，若无震颜，易误诊为脑血管病，仔 细体检易于鉴别。 【治疗】 世界不同国家已有多个帕金森病治疗指南，在参照国外治疗指南的基础上，结合我国的临床研究 和经验以及国情，我国帕金森病及运动障碍学组制定的中国帕金森病治疗指南如下。 （一）治疗原则 1.综合治疗应对PD的运动症状和非运动症状采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、运动 疗法、心理疏导及照料护理。药物治疗作为首选，且是整个治疗过程中的主要治疗手段，手术治疗则 是药物治疗的一种有效补充手段。目前应用的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能阻止 病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不仅立足当前，而且需长期管理，以达到长期获益 2.用药原则，以达到有效改善症状，提高工作能力和生活质量为目标。提倡早期诊断、早期治 疗，不仅可以更好地改善症状，而且可能达到延缓疾病的进展。坚持“剂量滴定”以避免产生药物急 性副作用，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则，可避免或降低运动并发症尤 其是异动症的发生率；治疗应遵循一般原则，也应强调个体化特点，不同患者的用药选择需要综合考 虑患者的疾病特点（是以震颜为主，还是以强直少动为主和疾病严重度、有无认知障碍、发病年龄 就业状况、有无共病、药物可能的副作用、患者的意愿、经济承受能力等因素。尽量避免、推迟或减少 药物的副作用和运动并发症。 （二）早期PD治疗 1．疾病一旦发生将随时间推移而渐进性加重，疾病早期阶段较后期阶段进展快。目前的观点是 早期诊断、早期治疗。早期治疗可以采用非药物治疗（运动疗法等）和药物治疗。一般开始多以单药 治疗，但也可小剂量两药（体现多靴点）联用，力求疗效最佳，维持时间更长，而运动并发症发生率 更低 2.首选药物原则 （1）老年前(<65岁）患者，且不伴智能减退，可有如下选择：①非麦角类DR激动剂；②MAO-B抑 制剂，或加用维生素E；③金刚烷胺：若震颜明显而其他抗PD药物效果不佳则可选用抗胆碱能药； ④复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT）抑制剂,即达灵复（Stale vo）；5复方左旋多巴：一 般在①、②、③方案治疗效果不佳时加用。 首选药物并非完全按照以上顺序，需根据不同患者的情况，而选择不同方案。若顺应美国、欧洲 治疗指南应首选①方案，也可首选②方案，或可首选④4方案；若由于经济原因不能承受高价格的药物 则可首选③方案；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选或 ④方案，或可小剂量应用①、②或③方案时，同时小剂量合用5方案。 (2）老年（W 65岁）患者，或伴智能减退：首选复方左旋多巴，必要时可加用DR激动剂、MAO-B
335 第十四章，运动障碍性疾病 抑制剂或COMT抑制剂。苯海索尽可能不用，尤其老年男性患者，因有较多副作用，除非有严重震颜， 并明显影响患者的日常生活能力。 （3）治疗药物 1）抗胆碱能药：主要有苯海索（benz hex ol），用法1~2 mg,3次/日。此外有丙环定、甲磺酸苯扎托 品、东食若碱、环戊派丙醇和比派立登。主要适用于震颜明显且年轻患者，老年患者慎用，闭角型青光 眼及前列腺肥大患者禁用。主要副作用有口干、视物模糊、便秘、排尿困难，影响认知，严重者有幻觉、 妄想。 2）金刚烷胺（amantadine):用法50～100 mg.2~3次/日，末次应在下午4时前服用。对少动、强 直、震颜均有改善作用，对改善异动症有帮助。副作用有下肢网状青斑、踩部水肿、不宁、意识模糊等。 肾功能不全、癫病、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。 3）复方左旋多巴（芒丝胖左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）；是治疗本病最基本、最有效的药物，对 强直、少动、震颜等均有良好疗效。初始用量62.5～125 mg，2～3次/日，根据病情而渐增剂量至疗效 满意和不出现不良反应为止，餐前1小时或餐后1个半小时服药。以往主张尽可能推迟应用，因为早 应用会诱发异动症；现有证据提示早期应用小剂量（400 mg/d以内）并不增加异动症的产生。复方左 旋多巴有标准片、控释片、水溶片等不同剂型。①复方左旋多巴标准片：有美多芭（ma do par）和卡左双 多巴控释片；②复方左旋多巴控释剂：有美多芭液体动力平衡系统（ma do par-HBS）和卡左双多巴控释 片，特点是血药浓度比较稳定，且作用时间较长，有利于控制症状波动，减少每日的服药次数，但生物 利用度较低，起效缓慢，故将标准片转换为控释片时，每日首剂需提前服用，剂量应作相应增加：③弥 散型美多芭（mad op ard is per sib le）:特点是易在水中溶解，便于口服，吸收和起效快，且作用时间与标准 片相仿。适用于晨僵、餐后“关闭”状态、吞咽困难患者。 副作用有周围性和中枢性两类，前者为恶心、呕吐、低血压、心律失常（偶见）；后者有症状波动、 异动症和精神症状等。活动性消化道溃疡者慎用，闭角型青光眼、精神病患者禁用 4）DR激动剂：目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其用于早发型患者。因为这类 长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，可以减少或推迟运动并发症的发生。 激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。副作用与复方左旋多巴 相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。DR激动剂 有两种类型，麦角类包括澳隐亭（brom ocr ip tine）、培高利特（per goli de）、a-二氢麦角隐亭（di hydro ergo crypt in e)、卡麦角林（cab ergo line)和麦角乙脉（li suri de）；非麦角类包括普拉克索（pram ip ex ole）、罗匹尼 罗(ro pin i role）、批贝地尔（piri be dil）、罗替高汀（roti got in e)和阿扑吗啡（apo morphine）。麦角类DR激动 前国内上市的非麦角类DR激动剂有：①吨贝地尔缓释片:初始剂量25 mg,每日2次,第二周增至 50 mg,每日2次，有效剂量150 mg/d，分3次口服，最大不超过250 mg/d。②普拉克索：有常释剂和缓释 剂。常释剂的用法：初始剂量0.125 mg，每日3次,每周增加0.125 mg，每日3次，一般有效剂量0.5~ 0.75 mg，每日3次，最大不超过4.5 mg/d；缓释剂的用法：每日的剂量与常释剂相同，只需每日1次服 用。③罗匹尼罗：有常释剂和缓释剂，国内仅有缓释剂，起始剂量2 mg，第2周开始剂量增至4 mg，若不 能有效控制症状，则可渐增剂量，每次增加日剂量2 mg,每次间隔一周或更长，直至达到8 mg/d。一般 有效剂量4～8 mg/d,最大日剂量24 mg。国内上市的麦角类DR激动剂有：①澳隐亭：0.625 mg，每日1 次，每隔5天增加0.625 mg，有效剂量3.75～15 mg/d,分3次口服；②α-二氢麦角隐亭：2.5 mg,每日2 次，每隔5天增加2.5 mg.有效剂量30～50 mg/d,分3次口服 上述5种药物之间的剂量转换为：批贝地尔：普拉克索：罗匹尼罗：澳隐亭：a-二氢麦角隐亭： 100:1:5:10:60。 5）MAO-B抑制剂:其能阻止脑内多巴胺降解，增加多巴胺浓度。与复方左旋多巴合用可增强疗 效，改善症状波动，单用有轻度的症状改善作用。目前国内有司来吉兰（se leg i line）和雷沙吉兰（ra sagi
336 第十四章 运动障碍性疾病 line）。司来吉兰的用法为2.5～5 mg,每日2次,应早、中午服用,勿在傍晚或晚上应用，以免引起失 眠，或与维生素E 2000 IU合用；雷沙吉兰的用法为1 mg，每日1次,早晨服用；新剂型zy disse leg i line （口腔黏膜崩解剂）的吸收、作用、安全性均好于司来吉兰标准片，用法为1.25～2.5 mg/d，目前国内尚 未上市。胃溃疡者慎用，原则上禁与5-轻色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用。 6）COMT抑制剂：恩他卡朋（ent a capone)和托卡朋（to l capone）通过抑制左旋多巴在外周的代谢 使血浆左旋多巴浓度保持稳定，并能增加其进脑量。托卡朋还能阻止脑内多巴胺降解，使脑内多巴胺 浓度增加。COMT抑制剂与复方左旋多巴合用，可增强后者的疗效，改善症状波动。恩托卡朋每次 100～200 mg,服用次数与复方左旋多巴次数相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方 左旋多巴次数，须与复方左旋多巴同服，单用无效。托卡朋每次100 mg,每日3次，第一剂与复方左旋 多巴同服，此后间隔6小时服用，可以单用，每日最大剂量为600 mg。副作用有腹泻、头痛、多汗、口 于、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等。托卡朋有可能导致肝功能损害，须严密监测肝功能，尤其在用药 前3个月。 （三）中晚期PD治疗 中晚期PD、尤其是晚期PD的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物副作用或运 动并发症的因素参与。对中晚期PD患者的治疗，一方面继续力求改善运动症状，另一方面需要妥善 处理一些运动并发症和非运动症状。 1.运动并发症的治疗 运动并发症（症状波动和异动症）是中晚期患者常见的症状，也是最棘手 的治疗难题。 （1）症状波动的治疗：症状波动（motor fluctuation）主要有两种形式：①疗效减退（wearing-off)或 剂末现象（end of dose deterioration):指每次用药的有效作用时间缩短，症状随血药浓度波动而发生波 动,可增加每日服药次数或增加每次服药剂量，或改用缓释剂，或加用雷沙吉兰或恩他卡朋（治疗剂末 现象的A级证据），也可加用DR激动剂；“开-关”现象（on-off phenomenon）:指症状在突然缓解 （“开期”）与加重（“关期”）之间波动，“开期”常伴异动症，可应用长效DR激动剂，或微泵持续输注 左旋多巴甲酯或乙酯 （2）异动症的治疗：异动症（abnormal involuntary movements，AIMs)又称为运动障碍（dy skin es i a）， 常表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作，可累及头面部、四肢、干。主要有三种形式：①剂峰 异动症（peak-dose dy skin es i a）：常出现在血药浓度高峰期（用药1～2小时），与用药过量或多巴胺受体 超敏有关，可适当减少复方左旋多巴单次剂量（若此时运动症状有加重可加用DR激动剂或COMT抑 制剂），加用金刚烷胺或氯氮平，若在使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂的累积 效应。②双相异动症（biphasic dy skin es i a）：发生于剂初和剂末，若在使用复方左旋多巴控释剂应换用 常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症；加用长半衰期的DR激动剂或加用延长左旋多 巴血浆清除半衰期、增加曲线下面积（A UC)的COMT抑制剂,可以缓解剂末异动症，也可能有助于改 善剂初异动症；微泵持续输注DR激动剂或左旋多巴甲酯或乙酯更有效。③肌张力障碍（dys toni a）：表 现为足或小腿痛性肌疼李，多发生于清晨服药之前，可在睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效DR激 动剂，或在起床前服用弥散型多巴丝胖或标准片；发生于“关”期或“开”期的肌张力障碍可适当增加 或减少复方左旋多巴用量。 （3）步态障碍的治疗：有些PD患者会出现开步及转身困难（冻结步态），也是摔胶的最常见原 因，目前缺乏有效的治疗措施，MAO-B抑制剂和金刚烷胺对少数患者可能有帮助。主动调整身体重 心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体（真实的或假想的）等可能有益。必要 时使用助行器甚至轮椅，做好防护。 2.非运动症状的治疗 (1）睡眠障碍：睡眠障碍主要包括失眠、快速眼动期睡眠行为异常（RB D）、白天过度嗜睡（EDS） 频繁觉醒可能使得震颜在浅睡眠期再次出现，或者夜间运动不能而导致翻身困难，或者夜尿增多。若
337 第十四章 运动障碍性疾病 与夜间PD症状相关，加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂会有效。若正在服用司来吉 兰或金刚烷胺，尤其在傍晚服用者，需纠正服药时间。有些患者则需用镇静安眠药。EDS可与PD的 严重程度和认知功能减退有关，也与抗PD药物DR激动剂或左旋多巴应用有关。若在每次服药后出 现嗜睡，则需减量有助于改善EDS，也可用控释剂代替常释剂，可能有助于避免或减轻服药后嗜睡。 （2）感觉障碍：主要有觉减退、疼痛或麻木、不宁腿综合征(RL S）。其中噢觉减退最常见，多发 生在运动症状之前多年，尚无措施能够改善响觉障碍。疼痛或麻木在晚期患者也较多见，如果在抗 PD药物治疗“开期”疼痛或麻木减轻或消失，“关期”复现，则提示由PD所致，可以调整治疗以延长 “开期”；如果“开期”不能改善有可能由于其他疾病或原因引起，可以选择相应的治疗措施。对伴有 RL S的PD患者，在人睡前2小时内选用DR激动剂或复方左旋多巴等治疗有效 （3）自主神经功能障碍：最常见有便秘，其次有泌尿障碍和体位性低血压等。对于便秘，增加饮 水量和高纤维含量的食物对大部分患者行之有效，停用抗胆碱能药，必要时应用通便药。有泌尿障碍 的患者需减少晚餐后的摄水量，也可试用奥昔布宁、莫荣碱等外周抗胆碱能药。体位性低血压患者应 适当增加盐和水的摄人量，睡眠时抬高头位，穿弹力裤，不宜快速改变体位，-肾上腺素能激动剂米多 君治疗有效。 （4）精神障碍：精神症状表现形式多种多样，如生动的梦境、抑郁、焦虑、错觉、幻觉、欣快、轻躁 狂、精神错乱和意识模糊等。治疗原则是：若与抗PD药物有关，则须依次逐减或停用抗胆碱能药、金 刚烷胺、司来吉兰或DR激动剂，待症状明显缓解乃至消失为止。对经药物调整无效的严重幻觉、精 神错乱、意识模糊可加用非经典抗精神病药如氯氮平、奎硫平、奥氮平等。对于认知障碍和痴呆，可应 用胆碱酯酶抑制剂,如利斯的明（rivas tig mine）、多奈派齐（done pez il）、加兰他敏(galant amine)或石杉碱 甲(hu per zine A) （四）手术及干细胞治疗 早期药物治疗显效，而长期治疗疗效明显减退，同时出现异动症者可考虑手术治疗。需强调的是 手术仅是改善症状，而不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量。手术须严格掌握适应 证，帕金森叠加综合征是手术的禁忌证。手术对肢体震颜和（或）肌强直有较好疗效，但对驱体性中 轴症状如步态障碍无明显疗效。手术方法主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术(DBS)，后者因其 相对微创、安全和可调控性而作为主要选择。手术靴点包括苍白球内侧部、丘脑腹中间核和丘脑 底核。 有临床试验显示将异体胚胎中脑黑质细胞移植到患者的纹状体，可纠正多巴胺递质缺乏，改善帕 金森病的运动症状，但此项技术存在供体来源有限及伦理问题。正在兴起的干细胞（包括诱导型多能 干细胞、胚胎干细胞、神经干细胞、骨髓基质干细胞）移植结合神经营养因子基因治疗等有望克服这一 障碍，是正在探索中的一种较有前景的新疗法 （五）中医、康复及心理治疗 中药或针灸和康复(运动）治疗作为辅助手段对改善症状也可起到一定作用。对患者进行语言、 进食、走路及各种日常生活训练和指导，日常生活帮助如设在房间和卫生间的扶手、防滑橡胶桌垫、大 把手餐具等，可改善生活质量。教育与心理疏导也是不容忽视的辅助措施。 【预后】 本病是一种慢性进展性疾病，无法治愈。在临床上常采用Hoe hn-Yah r分级法（分5级）记录病情 轻重。患者运动功能障碍的程度及对治疗的评判常采用统一帕金森病评分量表(UP DR S）。多数患 者在疾病的前几年可继续工作，但数年后逐渐丧失工作能力。至疾病晚期，由于全身優硬、活动困难 终至不能起床，最后常死于肺炎等各种并发症 第二节 肝豆状核变性 肝豆状核变性（he pato lent icu lar degeneration,HL D)又称威尔逊病（Wilson disease,WD)，于1912年
338 第十四章 运动障碍性疾病 由Wilson首先描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底核为主的脑部变性疾病。临床 特征为进行性加重的锥体外系症状、精神症状、肝硬化、肾功能损害及角膜色素环（Kay ser-Fleischer ring,K-F环）。 本病的患病率各国报道不一，一般在（0.5~3）/10万，欧美国家罕见，但在意大利南部和西西里 岛、罗马尼亚某些地区、日本的某些地区、东欧犹太人及我国的患病率较高。 【病因及发病机制 本病的病因和发病机制十分复杂，先后提出了六种发病学说，即胃肠道对铜的吸收增多、铜蓝蛋 白异常、异常蛋白质的存在、胆道排铜障碍、溶酶体缺陷、控制基因突变，这些均未能满意解释而逐渐 被否定。1985年WD基因被精确定位于13 q 14.3,1993年WD基因被克隆。WD是基因突变导致的 遗传性疾病，其基因突变的数目众多，已达295种，而且突变的类型相当复杂，纯合突变较少而复合杂 合突变（携带两个不同突变）多见。目前证实ATP 7 B基因突变是本病的主要原因，ATP 7 B基因主要在 肝脏表达，表达产物P型铜转运ATP酶(ATP 7 B酶)位于肝细胞Golgi体，负责肝细胞内的铜转运。由 于其功能部分或全部丧失，不能将多余的铜离子从细胞内转运出去，使过量铜离子在肝、脑、肾、角膜 等组织沉积而致病。然而ATP 7 B酶如何改变导致发病至今仍未阐明。 【病理】 病理改变主要累及肝、脑、肾、角膜等处。肝脏外表及切面均可见大小不等的结节或假小叶，病变 明显者像坏死性肝硬化，肝细胞常有脂肪变性，并含铜颗粒。电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线 粒体嵋消失，粗面内质网断裂。脑部以壳核最明显，其次为苍白球及尾状核，大脑皮质亦可受侵。壳 核最早发生变性，然后病变范围逐渐扩大到上述诸结构。壳核萎缩，岛叶皮质内陷，壳核及尾状核色 素沉着加深，严重者可形成空洞。镜检可见壳核内神经元和髓鞘纤维显著减少或完全消失，胶质细胞 增生。其他受累部位镜下可见类似变化。在角膜边缘后弹力层及内皮细胞质内，有棕黄色的细小铜 颗粒沉积 【临床表现】 多见于5～35岁，少数可迟至成年期，男稍多于女。以肝脏症状起病者平均年龄约11岁，以神经 症状起病者平均年龄约19岁。 1.神经症状，主要是锥体外系症状，表现为肢体舞蹈样及手足徐动样动作，肌张力障碍，怪异表 情，静止性、意向性或姿势性震颜，肌强直，运动迟缓，构音障碍，吞咽困难，屈曲姿势及慌张步态等。 20岁之前起病常以肌张力障碍、帕金森综合征为主，年龄更大者多表现震颜、舞蹈样或投挪样动作 小脑损害导致共济失调和语言障碍，锥体系损害出现腱反射亢进、病理反射和假性延髓麻痹等，下丘 脑损害产生肥胖、持续高热及高血压，少数患者可有癫病发作。病情常缓慢发展，呈阶段性缓解或加 重，亦有进展迅速者，特别是年轻患者。 2.精神症状，主要表现为情感障碍和行为异常，如淡漠、抑郁、欣快、兴奋躁动、动作幼稚或怪 异、攻击行为生活懒散等，少数可有各种幻觉、妄想、人格改变、自杀等。 3.肝脏症状约80%患者发生肝脏受损的征象。大多数表现为非特异性慢性肝病症状 群,如倦急、无力、食欲缺乏、肝区疼痛、肝大或缩小、脾大及脾功能亢进、黄痘、腹水、蜘蛛痣、食 管静脉曲张破裂出血及肝性脑病等。10%～30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数患者呈现无 症状性肝、脾大,或仅转氨酶持续升高。因肝损害还可使体内激素代谢异常，导致内分泌素乱， 出现青春期延迟、月经不调或闭经，男性乳房发育等。极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性 贫血起病，多于短期内死亡。 4.眼部异常K-F环是本病最重要的体征，见于95%～98%患者，绝大多数双眼，个别为单眼。 大多在出现神经系统受损征象时就可发现此环，位于角膜与巩膜交界处，在角膜的内表面上，呈绿褐 色或金褐色，宽约1.3 mm,光线斜照角膜时看得最清楚，但早期常需用裂隙灯检查方可发现（图14- 3）。少数患者可出现晶状体浑浊、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。
339 第十四章 运动障碍性疾病 5.其他大部分患者有皮肤色素沉着，尤以面部及 双小腿伸侧明显。铜离子在近端肾小管和肾小球沉积，造 成肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、蛋白尿氨基酸尿 等；少数患者可发生肾小管性酸中毒。尚有肌无力、肌萎 缩、骨质疏松、骨和软骨变性等。 【辅助检查】 1.血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性正常人铜蓝蛋白 值为0.26~0.36 g/L,WD患者显著降低，甚至为零。血清 铜蓝蛋白降低是重要的诊断依据之一，但血清铜蓝蛋白值 与病情、病程及驱铜治疗效果无关。应注意正常儿童血清 铜蓝蛋白水平随年龄改变有特殊变化，新生儿只有成人的 1/5，以后迅速升高，在2~3个月时达到成人水平。12岁 前儿童血清铜蓝蛋白的矫正公式为：矫正后铜蓝蛋白值= 图14-3 K-F环 血清铜蓝蛋白测定值×（12-年龄）×1.71。血清铜氧化酶 可见角膜内一圈绿褐色环 活性强弱与血清铜蓝蛋白含量成正比，故测定铜氧化酶活 性可间接反映血清铜蓝蛋白含量，其意义与直接测定血清铜蓝蛋白相同。应注意血清铜蓝蛋白降低 还可见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白-热量不足 性营养不良等. 2.人体微量铜 （1）血清铜：正常人血清铜为14.7～20.5 u mol/L.90%WD的血清铜降低。血清铜也与病情、治 疗效果无关。 （2）尿铜:大多数患者24小时尿铜含量显著增加，未经治疗时增高数倍至数十倍，服用排铜 药物后尿铜进一步增高，待体内蓄积铜大量排出后，尿铜量又渐降低，这些变化可作为临床排铜 药物剂量调整的参考指标。正常人尿铜排泄量少于50 ug/24 h，未经治疗患者多为200～400 ug/ 24 h,个别高达1200 ug/24 h。对一些尿铜改变不明显的可疑患者可采用青霉胺负荷试验。口服 青霉胺后正常人和未经治疗的患者尿铜均明显增高，但患者比正常人更显著，可作为一种辅助 诊断方法。 （3）肝铜量：被认为是诊断WD的“金标准”之一。经体检及生化检查未确诊的病例测定肝铜量 是必要的。绝大多数患者肝铜含量在250 ug/g千重以上（正常50 ug/g千重）。 3.肝肾功能，以肝损害为主要表现者可出现不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低、球 蛋白增高等；以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。 4.影像学检查、CT显示双侧豆状核区低密度灶，MRI显示T.低信号、T.高信号（图14-4）:大脑 皮质萎缩。约96%患者的骨关节X线平片可见骨质疏松、骨关节炎或骨软化等，最常见于手部。 5.离体皮肤成纤维细胞培养_经高浓度铜培养液传代孵育的患者皮肤成纤维细胞，其胞质内 铜/蛋白比值远高于杂合子及对照组 6．基因检测，WD具有高度的遗传异质性，致病基因突变位点和突变方式复杂，故尚不能取代常 规筛查手段。利用常规手段不能确诊的病例，或对症状前期患者或基因携带者筛选时，可考虑基因 检测。 【诊断及鉴别诊断】 1.诊断，临床诊断主要根据4条标准：①肝病史、肝病征或锥体外系表现：②血清铜蓝蛋白显著 降低和（或）肝铜增高;③角膜K-F环；④阳性家族史。符合①、②、或①、②、④可确诊Wilson病；符 合①、③、④为很可能的Wilson病；符合②③、④为很可能症状前Wilson病；如具有4条中的2条则为 可能的Wilson病
340 第十四章 运动障碍性疾病 图14-4 MRI显示双侧豆状核对称性分布异常信号影像 A.T加权像为低信号；B.T 2加权像为高信号 2.鉴别诊断本病临床表现复杂多样，鉴别诊断上应从肝脏及神经系统两个方面的主要征象考 虑，须重点鉴别的疾病有急（慢）性肝炎、肝硬化、小舞蹈病、亨廷顿病、原发性肌张力障碍、帕金森病 和精神病（如精神分裂症、躁狂症、抑郁症）等。 【治疗】 治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出；治疗越早越好，对症状前期 患者也需及早进行治疗。 1.低铜饮食，应尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳 类、螺类和蜜糖、各种动物肝和血等。可食用高氨基酸、高蛋白饮食促进尿铜的排泄。 2.阻止铜吸收 （1）锌剂：能竞争性抑制铜在肠道吸收，促进粪铜排泄。尿铜排泄也有一定增加。锌剂可能增加 肠细胞与肝细胞合成金属硫蛋白而减弱游离铜的毒性。常用的为硫酸锌200 mg,3次/日；醋酸锌 50 mg,3次/日；葡萄糖酸锌70 mg，3次/日，以及甘草锌等。副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状 (2）四硫铝酸胺（tetra th io mol yb date,TM）:在肠黏膜中形成铜与白蛋白的复合物，后者不能被肠吸 收而随类便排出；另能限制肠黏膜对铜的吸收。剂量为20～60 mg，每日6次（3次在就餐时另3次在 两餐之间服用）。由于过量的铝可能滞留在肝、脾及骨髓内，故不能用作维持治疗。副作用较少，主要 是消化道症状。 3.促进排铜，各种驱铜药物均为铜络合剂，通过与血液及组织中的铜形成无毒的复合物从尿 排出。 （1）D-青霉胺(D-peni cilla mine）:是治疗Wilson病的首选药物，药理作用不仅在于络合血液及组 织中的过量游离铜从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游离状态下的毒性。 动物实验还证明，青霉胺能诱导肝细胞合成金属铜硫蛋白（copper metal lot hi one in），也有去铜毒的作 用。首次使用应作青霉素皮试，成人量每日1~1.5 g,儿童为每日20 mg/kg,分3次口服，需终生用药。 有时需数月方起效，可动态观察血清铜代谢指标及裂隙灯检查K-F环监测疗效。少数患者可引起发 热、药疹、白细胞减少肌无力、震颜（暂时加重）等，极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合 征等严重毒副作用。 (2)三乙基四胺（trie tyl tetra mine）:也是一种络合剂,其疗效和药理作用与D-青霉胺基本相同 成人用量为1.2 g/d。副作用小，可用于使用青霉胺出现毒性反应的患者。
341 第十四章，运动障碍性疾病 （3)二硫丁二酸钠（Na-DMS）:是含有双硫基的低毒高效重金属络合剂，能与血中游离铜、组织中 已与酶系统结合的铜离子结合，形成解离及毒性低的硫醇化合物从尿排出。溶于10%葡萄糖液40 ml 中缓慢静注，每次1 g,每日1～2次，5～7日为一疗程，可间断使用数个疗程。排铜效果优于二硫丙醇 （BAL),副作用较轻，牙龈出血和鼻出血较多，可有口臭、头痛、恶心、乏力、四肢酸痛等。 （4）其他：如二硫丙醇（BAL）、二硫丙磺酸(DMP S)、依地酸钙钠（EDT AN a-Ca）也有治疗作用，但 现较少用。 4.中药治疗大黄、黄连、姜黄、鱼脂草、泽泻、我术等由于具有利尿及排铜作用而对WD可能有 效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。但须强调的是单独使用中药治疗WD，效 果常不满意，中西医结合治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长 期维持治疗者。 5.对症治疗，如有肌强直及震颜者可用金刚烷胺和（或）苯海索，症状明显者可用复方左旋多 巴。依据精神症状酶情选用抗精神病药、抗抑郁药、促智药。无论有无肝损害均需护肝治疗，可选用 葡醛内酯、肌昔、维生素C等 6.手术治疗_包括脾切除和肝移植。脾切除适用于：严重脾功能亢进患者，长期白细胞和血小 板显著减少，经常出血或（和）感染；因白细胞和血小板降低青霉胺不能应用；或青霉胺效果不明显 经各种治疗无效的严重病例可考虑肝移植。 【预后】 本病早期诊断并早期驱铜治疗，一般较少影响生活质量和生存期，少数病情严重者预后不良 第三节小舞蹈病 小舞蹈病（chorea minor）又称Sydenham舞蹈病(Sydenham chorea）、风湿性舞蹈病，于1686年由 Thomas Sydenham 首先描述，是风湿热在神经系统的常见表现。本病多见于儿童和青少年，其临床特 征为舞蹈样动作、肌张力降低、肌力减退和（或）精神症状 【病因及发病机制】 早在1780年S lott即已提出本病与风湿病有关，现已证实本病是由A组溶血性链球菌感染引 起的自身免疫反应所致。部分患儿咽拭子培养A族溶血性链球菌呈阳性，血液和脑脊液中可查到抗 神经元抗体，该抗体能与尾状核、丘脑底核及其他部位神经元上的抗原结合。血清中的抗神经元抗体 滴度随着舞蹈症的好转而降低，随着病情加重而升高。这些资料提示机体针对链球菌感染的免疫应 答反应中产生的抗体，与某种未知基底核神经元抗原存在交叉反应，引起免疫炎性反应而致病。 【病理】 病理改变主要为黑质、纹状体、丘脑底核、小脑齿状核及大脑皮质充血、水肿、炎性细胞浸润及神 经细胞弥漫性变性，有的病例出现散在动脉炎、点状出血，有时脑组织可呈现栓塞性小梗死，软脑膜可 有轻度炎性改变，血管周围有少量淋巴细胞浸润。户解病例中90%发现有风湿性心脏病。 【临床表现】 多见于5～15岁，男女之比约为1：3。无季节、种族差异。病前常有上呼吸道炎、咽喉炎等A组 溶血性链球菌感染史。大多数为亚急性起病，少数可急性起病 1.舞蹈症，可以是全身性，也可以是一侧较重，主要累及面部和肢体远端。表现为挤眉、弄眼、 挺嘴、吐舌、扮鬼脸，上肢各关节交替伸屈、内收，下肢步态颠簸，精神紧张时加重，睡眠时消失。患儿 可能会用有意识地主动运动去掩盖不自主运动。不自主舞蹈样动作可干扰随意运动，导致步态笨拙、 持物跌落、动作不稳、暴发性言语。舞蹈症常在发病2～4周内加重，3～6个月内自发缓解。约20% 的患儿会复发，通常在2年内。少数在初次发病十年后再次出现轻微的舞蹈症。 2.肌张力低下和肌无力，可有明显的肌张力减低和肌无力。当患儿举臂过头时，手掌旋前（旋
342 第十四章 运动障碍性疾病 前肌征）。检查者请患儿紧握检查者的第二、三手指时能感到患儿手的紧握程度不恒定，时紧时松 （挤奶妇手法或盈亏征）。有时肌无力可以是本病的突出征象，以致患儿在急性期不得不卧床 3.精神障碍，患儿常伴某些精神症状，如焦虑、抑郁、情绪不稳、激惹、注意力缺陷多动障碍（at- tent ion deficit hyperactivity disorder,ADHD)、偏执-强迫行为(obsessive-compulsive behavior)等。有时出 现精神症状先干舞蹈症。 4.其他约1/3患儿可伴其他急性风湿热表现，如低热、关节炎、心瓣膜炎、风湿结节等。 【辅助检查】 1.血清学检查，白细胞增多，血沉加快，C反应蛋白效价升高，抗链球菌溶血素“0”滴度增加；由 于本病多发生在链球菌感染后2～3个月，甚至6～8个月，故不少患儿发生舞蹈样动作时链球菌检查 常为阴性。 2.喉拭子培养 可检出A族溶血型链球菌。 3.脑电图及影像学检查，脑电图为轻度弥漫性慢活动，无特异性。多数患儿的头颜CT显示尾 状核区低密度灶及水肿，MRI显示尾状核、壳核、苍白球增大，T 2加权像信号增强，随症状好转而消退。 【诊断及鉴别诊断】 1.诊断，诊断主要依据儿童或青少年起病、有风湿热或链球菌感染史、亚急性或急性起病的舞 蹈症，伴肌张力低下、肌无力或（和）精神症状应考虑本病。合并其他风湿热表现及自限性病程可进 一步支持诊断。 2.鉴别诊断对无风湿热或链球菌感染史、单独出现的小舞蹈病需与其他原因引起的舞蹈症鉴 别，如少年型亨廷顿病、神经棘红细胞增多症、肝豆状核变性、各种原因（药物、感染、脑缺氧、核黄痘） 引起的症状性舞蹈病。还需与抽动移语综合征、扭转疼变鉴别。 【治疗】 1.对症治疗对舞蹈症状可选用多巴胺受体洁抗剂，如氯丙嗪12.5～25 mg,氟派啶醇0.5 1 mg,奋乃静2~4 mg或硫必利50～100 mg,每日3次口服。前两种药物易诱发锥体外系副作用，需注 意观察，一旦发生，需减少剂量。也可选用多巴胺耗竭剂，如丁苯那嗪（tetra be nazi ne）25 mg，每日2~3 次口服。或可选用增加GABA含量的药物，如丙戊酸钠200 mg，每日3次口服。加用苯二氮草类药,如 地西半、氯硝西半或硝西半则可更有效地控制舞蹈症。 2.病因治疗，在确诊本病后，无论病症轻重，均需应用抗链球菌治疗，目的在于最大限度地防止 或减少小舞蹈病复发及避免心肌炎、心瓣膜病的发生。一般应用青霉素80万单位肌注，2次/日，1～2 周为一疗程。以后可给予长效青霉素120万单位肌注，每月1次。有人认为青霉素治疗应维持至少5 年。不能使用青霉素，可改用其他链球菌敏感的抗生素，如头孢类。 3.免疫疗法，鉴于患儿患病期间体内有抗神经元抗体，故理论上免疫治疗可能有效。可应用糖 皮质激素，也有报道用血浆置换、免疫球蛋白静脉注射治疗本病，可缩短病程及减轻症状 【预后】 本病为自限性，即使不经治疗，3～6个月后也可自行缓解；适当治疗可缩短病程。约1/4患儿可 复发。 第四节亨廷顿病 亨廷顿病（Huntington disease,HD)又称亨廷顿舞蹈病（Huntington chorea）、慢性进行性舞蹈病 （chronic progressive chorea)、遗传性舞蹈病（hereditary chorea），于1842年由Waters首报,1872年由美 国医师George Huntington系统描述而得名，是一种常染色体显性遗传的基底核和大脑皮质变性疾病 临床上以隐圈起病、缓慢进展的舞蹈症、精神异常和痴呆为特征。该病的外显率非常高，受累个体的 后代一半发病，可发生于所有人种，白种人发病率最高，我国较少见。
343 第十四章 运动障碍性疾病 【病因及发病机制】 本病的致病基因IT 15（interesting transcript 15)位于第4号染色体4 p 16.3，基因的表达产物为约含 3144个氨基酸的多肽，命名为Hunting tin，在IT 15基因5~端编码区内的三核苷酸（CA G)重复序列拷贝 数异常增多。拷贝数越多，发病年龄越早，临床症状越重。在Hunting tin内，（CA G)n重复编码一段长 的多聚谷氨酰胺功能区，故认为本病可能由于一种毒性的功能获得（gain of function）所致 【病理及生化改变】 1.病理变化，主要位于纹状体和大脑皮质，黑质视丘、视丘下核、齿状核亦可轻度受累。 大脑皮质突出的变化为皮质萎缩，特别是第35和6层神经节细胞丧失，合并胶质细胞增生。 尾状核、壳核神经元大量变性、丢失。投射至外侧苍白球的纹状体传出神经元（含-氨基丁酸与 脑啡肽，参与间接通路）较早受累，是引起舞蹈症的基础；随疾病进展，投射至内侧苍白球的纹状 体传出神经元（含-氨基丁酸与P物质，参与直接通路）也遭碘及，是导致肌强直及肌张力障碍 的原因。 2.生化改变纹状体传出神经元中-氨基丁酸、乙酰胆碱及其合成酶明显减少，多巴胺浓度正 常或略增加;与y-氨基丁酸共存的神经调质脑啡肽、P物质亦减少，生长抑素和神经肽Y增加。 【临床表现】 本病多见于30～50岁，5%～10%的患者发病于儿童和青少年,10%在老年。患者的连续后代中 有发病提前倾向，称之为早现现象（anticipation），父系遗传（paternal descent)的早现现象更明显。绝 大多数有阳性家族史。隐圈起病，缓慢进展，无性别差异 1.锥体外系症状 以舞蹈样不自主运动最常见、最具特征性，通常为全身性，程度轻重不一，典 型表现为手指弹钢琴样动作和面部怪异表情，累及干可产生舞蹈样步态，可合并手足徐动及投挪 症。随着病情进展，舞蹈样不自主运动可逐渐减轻，而肌张力障碍及动作迟缓、肌强直、姿势不稳等帕 金森综合征渐趋明显。? 2．精神障碍及痴呆，精神障碍可表现为情感、性格、人格改变及行为异常，如抑郁、激惹、幻觉、 妄想、暴躁、冲动、反社会行为等。患者常表现出注意力减退、记忆力降低、认知障碍及智能减退，呈进 行性加重。 3.其他快速眼球运动（扫视）常受损。可伴病发作，舞蹈样不自主运动大量消耗能量可使体 重明显下降，睡眠和（或）性功能障碍常见。晚期出现构音障碍和吞咽困难 【辅助检查】 1.基因检测CA G重复序列拷贝数增加，大于40具有诊断价值。该检测方法结合临床有较高的 诊断价值，可通过该方法确诊此病。 2.电生理及影像学检查脑电图呈弥漫性异常，无特异性。CT及MRI显示大脑皮质和尾状核萎 缩，脑室扩大。MR IT 2加权像示壳核信号增强。MR波谱（MRS）示大脑皮质及基底核乳酸水平增 高。*F-脱氧葡萄糖PET检测显示尾状核、壳核代谢明显降低 【诊断及鉴别诊断） 1.诊断根据发病年龄，慢性进行性舞蹈样动作、精神症状和痴呆，结合家族史可诊断本病，基 因检测可确诊，还可发现临床前期患者。 2.鉴别诊断本病应与小舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、发作性舞蹈手足徐动症、老年性舞蹈病、 棘状红细胞增多症、肝豆状核变性、迟发性运动障碍鉴别。 【治疗】 目前尚无有效治疗措施。对舞蹈症状可选用：①多巴胺受体阻滞剂：氟派啶醇1~4 mg,每日3 次；氯丙嗪12.5～50 mg,每日3次；奋乃静2~4 mg,每日3次；硫必利100～200 mg,每日3次；以及匹莫 齐特等。均应从小剂量开始，逐渐增加剂量，用药过程中应注意锥体外系副作用；②中枢多巴胺耗竭 剂：丁苯那25 mg,每日3次；③补充中枢氨基丁酸或拟胆碱药物：一般疗效不佳。
344 运动障碍性疾病 第十四章 【预后及预防】 本病病程约10～25年，平均19年。最后常因吞咽困难，营养不良，活动障碍，卧床不起，发生并 发症而死亡。对确诊患者的家族应给予必要的遗传咨询，应劝告其不要生育，避免患儿出生。 第五节肌张力障碍 肌张力障碍（dys toni a）是一种由肌肉不自主间歇或持续性收缩所导致的异常重复运动和（或）异 常姿势的运动障碍疾病。 肌张力障碍以往根据起病年龄（早发型、晚发型）、症状分布（局灶型、节段型、多灶型、偏身型、全 身型）以及病因（原发性或特发性、肌张力障碍叠加、遗传变性病、发作性肌张力障碍、继发性或者症 状性）进行临床分型：2013年后学界普遍接受以临床特征及病因两大主线为基础的新分类法。按照 临床特征分类：发病年龄（婴幼儿期、儿童期、青少年期、成年早期、成年晚期）、症状分布（局灶型、节 段型、多灶型、偏身型、全身型）、时间模式（疾病进程：稳定型、进展型；变异性：持续型、动作特异型、 发作型、日间波动型等）伴随症状（单纯型、复合型、复杂型）；按照病因学分类：神经系统病理性（有 神经系统退行性变证据、有结构性病变证据、无神经系统退行性变或结构性病变证据）、遗传或获得 性、特发性。 【病因及发病机制】 原发性肌张力障碍多为散发，少数有家族史，呈常染色体显性或隐性遗传，或X染色体连锁遗传 最多见于7~15岁儿童或少年。常染色体显性遗传的原发性扭转座李绝大部分是由于DY T 1基因突 变所致，该基因定位在9 q 32-34.外显率为30%～50%。多巴反应性肌张力障碍也是常染色体显性遗 传，为三磷酸鸟甘环水解酶-1（G CH-1）基因突变所致。在菲律宾Panay岛，有一种肌张力障碍一帕金 森综合征，呈X-连锁隐性遗传。家族性局限性肌张力障碍，通常为常染色体显性遗传，外显率不 完全。 继发性（症状性）肌张力障碍指有明确病因的肌张力障碍，病变部位包括纹状体、丘脑、蓝 斑、脑干网状结构等处，见于感染（脑炎后）、变性病（肝豆状核变性、苍白球黑质红核色素变性、 进行性核上性麻痹、家族性基底核钙化）、中毒（一氧化碳等）、代谢障碍（大脑类脂质沉积、核黄 痘、甲状旁腺功能低下）、脑血管病、外伤、肿瘤、药物（盼噻嗪类及丁酰苯类神经安定剂、左旋多 巴、甲氧氯普胺)等。 发病机制不明。曾报道脑内某些部位的去甲肾上腺素、多巴胺和5-经色胺等递质浓度异常。可 能存在额叶运动皮质的兴奋抑制通路异常，而导致皮质感觉运动整合功能障碍。 【病理】 原发性扭转疼牵可见非特异性的病理改变，包括壳核、丘脑及尾状核的小神经元变性死亡，基底 核的脂质及脂色素增多。继发性扭转疫李的病理学特征随原发病不同而异。疼李性斜颈、Mei ge综合 征、书写疫李和职业性疫李等局限性肌张力障碍病理上无特异性改变 【临床表现】 1.扭转疼李（torsion spasm）于1911年由 Oppenheim 首先命名，是指全身性扭转性肌张力 障碍(torsion dys toni a），又称畸形性肌张力障碍（dys toni a mus cul or um de formans),临床上以四肢、干 甚至全身的剧烈而不随意的扭转运动和姿势异常为特征。按病因可分为原发性和继发性两型。 各种年龄均可发病。儿童期起病者多有阳性家族史，症状常从一侧或两侧下肢开始，逐渐进展至 广泛的不自主的扭转运动和姿势异常，导致严重的功能障碍。成年起病者多为散发，症状常从上肢或 躯于开始，大约20%的患者最终可发展为全身性肌张力障碍，一般不会严重致残。 早期表现为一侧或两侧下肢的轻度运动障碍，足呈内翻跖曲，行走时足跟不能着地，随后驱干和 四肢发生不自主的扭转运动。最具特征性的是以驱于为轴的扭转或螺旋样运动。常引起脊柱前凸
345 第十四章运动障碍性疾病 侧凸和骨盆倾斜。颈肌受累则出现疫李性斜颈。面肌受累时则出现挤眉弄眼、牵嘴歪舌、舌伸缩扭动 等。肌张力在扭转运动时增高，扭转运动停止后则转为正常或减低。自主运动或精神紧张时扭转座 李加重，睡眠时完全消失 常染色体显性遗传者的家族成员中，可有多个同病成员或有多种顿挫型局限性症状，如眼脸疫 李、斜颈、书写疫李、脊柱侧弯等症状,且多自上肢开始，可长期局限于起病部位，即使进展成全身型， 症状亦较轻微 2．Mei ge综合征于1910年由法国医师 Henry Mei ge首先描述,主要表现为眼脸疼李 （ble pharos pas m)和口-下颌肌张力障碍（oro mandibular dys toni a),可分为三型：①眼脸疼李；②眼 脸疫李合并口下领肌张力障碍：口-下颌肌张力障碍。第Ⅱ型为Mei ge综合征的完全型；第 I、Ⅲ型为不完全型。临床上主要累及眼肌和口、下颌部肌肉。眼肌受累者表现为眼脸刺激感、 眼干、畏光和瞬目频繁，后发展成不自主眼脸闭合，疫牵可持续数秒至数分钟。多数为双眼，少 数由单眼起病，渐及双眼，影响读书、行走甚至导致功能性“失明”。眼脸疫李常在精神紧张、强 光照射、阅读、注视时加重，在讲话、唱歌、张口、咀嚼、笑时减轻，睡眠时消失。口、下领肌受累者 表现为张口闭口、撤嘴、咧嘴、缩唇、伸舌扭舌、此牙、咬牙等。严重者可使下颌脱白，牙齿磨损以 至脱落，撕裂牙龈，咬掉舌和下唇，影响发声和吞咽。疼李常由讲话、咀嚼触发，触摸下巴、压迫 额下部等可获减轻，睡眠时消失。 3.疼李性斜颈（spasmodic to rti coll is）于1652年由荷兰医师T ulpius首先提出，多见于30 50岁，也可发生于儿童或老年人，男女比例为1：2。因以胸锁乳突肌、斜方肌为主的颈部肌群阵发性 不自主收缩，引起头向一侧扭转或阵李性倾斜。早期表现为周期性头向一侧转动或前倾、后仰，后期 头常固定于某一异常姿势。受累肌肉常有痛感，亦可见肌肉肥大，可因情绪激动而加重，手托下颌面 部或枕部时减轻，睡眠时消失。 4．手足徐动症（a the to s is）也称指控症或易变性疫李（mobile spasm）,是肢体远端为主的缓 慢弯曲的螺动样不自主运动，极缓慢的手足徐动导致姿势异常顾与扭转疫李相似，后者主要侵犯肢体 近端、颈肌和驱干肌，典型表现以干为轴扭转 5.书写痒李（writer cramp）和其他职业性疼坐，指在执行书写、弹钢琴、打字等职业动作时手 和前臂出现的肌张力障碍和异常姿势，患者常不得不用另一只手替代，而做与此无关的其他动作时则 为正常。患者书写时手臂僵硬，握笔如握七首，肘部不自主地向外弓形抬起，腕和手弯曲，手掌面向侧 面，笔和纸几乎呈平行状态 6.多巴反应性肌张力障碍（dopa-responsive dys toni a，DR D） 又称伴有明显昼间波动的 遗传性肌张力障碍（hereditary progressive dys toni a with marked diurnal fluctuation,HP D)或称 Sega was 病，由Sega was(1976年)首先报道。本病多于儿童期发病，女性多见，男：女之比为1：(2~4）。缓慢 起病，通常首发于下肢，表现为上肢或下肢的肌张力障碍和异常姿势或步态，步态表现为腿僵直、足屈 曲或外翻，严重者可累及颈部。肌张力障碍亦可合并运动迟缓、齿轮样肌强直、姿势反射障碍等帕金 森综合征之表现。症状具有昼间波动，一般在早晨或午后症状轻微，运动后或晚间加重。此种现象随 年龄增大会变得不明显，一般在起病后20年内病情进展明显，20～30年趋于缓和，至40年病情几乎 稳定。对小剂量左旋多巴有戏剧性和持久性反应是其显著的临床特征。长期服用左旋多巴无需增加 剂量，且不会出现左旋多巴的运动并发症。 7.发作性运动障碍（paroxysm al dy skin es i as） 表现为突然出现且反复发作的运动障碍（可 有肌张力障碍型或舞蹈手足徐动症型），发作间期正常。Demir k iran（1995年）根据病因、诱发因素、临 床症状、发作时间将发作性运动障碍分成4类：①发作性运动诱发性运动障碍：突然从静止到运动或 改变运动形式诱发；2发作性过度运动诱发性运动障碍：在长时间运动后发生，如跑步、游泳等；③发 作性非运动诱发性运动障碍：自发发生，或可因饮用酒、茶、咖啡或肌饿、疲劳等诱发；④睡眠诱发性发 作性运动障碍：在睡眠中发生
346 第十四章 运动障碍性疾病 【辅助检查】 对疑患继发性肌张力障碍者可予以如下辅助检查：头颜CT或MRI（排除脑部器质性损害），颈部 MRI（排除脊髓病变所致颈部肌张力障碍）、血细胞涂片（排除神经-棘红细胞增多症）、代谢筛查（排除 遗传性代谢疾病）、铜代谢测定及裂隙灯检查（排除Wilson病）。对儿童期起病的扭转座李可行DY T 1 基因突变检测。 【诊断及鉴别诊断】 根据病史、不自主运动和（或）异常姿势的特征性表现和部位等，症状诊断通常不难。在明 确肌张力障碍诊断后要尽量寻找病因。原发性肌张力障碍除可伴有震颜外，一般无其他阳性神 经症状和体征。若在起病时即为静止性肌张力障碍、较早出现持续的姿势异常、语言功能早期 受累、起病突然、进展迅速以及偏侧肌张力障碍均提示为继发性，应积极寻找病因。若伴有其他 神经系统症状和体征，如肌疫李、痴呆、小脑症状、视网膜改变、肌萎缩、感觉症状等，也提示继发 性肌张力障碍。 肌张力障碍需与其他类似不自主运动症状鉴别，主要有： 1.扭转座李应与舞蹈症、僵人综合征（stiff-person syndrome）鉴别。扭转疫李与舞蹈症的鉴别要 点是舞蹈症的不自主运动速度快、运动模式变幻莫测、无持续性姿势异常，并伴肌张力降低，而扭转疼 李的不自主运动速度慢、运动模式相对固定、有持续性姿势异常，并伴肌张力增高。僵人综合征表现 为发作性驱干肌（颈脊旁肌和腹肌）和四肢近端肌紧张、僵硬和强直，而面肌和肢体远端肌常不受累 僵硬可明显限制患者的主动运动，且常伴有疼痛，肌电图检查在休息和肌肉放松时均可出现持续运动 单位电活动，易与扭转座李区别。 2.疫李性斜颈应与颈部骨骼肌先天性异常所致的先天性斜颈（Kli ppel-Fei l畸形、胸锁乳突肌血 肿后纤维化）、局部疼痛刺激所引起的症状性斜颈鉴别。症状性斜颈除有相应的病因外，斜颈姿势常 固定不变，感觉性刺激不能使其减轻，运动也不会使其加重，同时能检出相应的体征，这些都与肌张力 障碍不同 3.Mei ge综合征应与题下关节综合征、下颌错位咬合、面肌疫李、神经症相鉴别。面肌疫李亦好 发于老年女性，表现为一侧面肌和眼脸的抽播样表现，不伴有口-下额的不随意运动。 【治疗】 治疗措施有药物、局部注射A型肉毒素（botulinum toxin A)和外科治疗。对局灶型或节段型肌张 力障碍首选局部注射A型肉毒素，对全身性肌张力障碍宜采用口服药物加选择性局部注射A型肉毒 素。药物或A型肉毒素治疗无效的严重病例可考虑外科治疗。对继发性肌张力障碍的患者需同时治 疗原发病。 1.药物治疗 （1）抗胆碱能药：给予可耐受的最大剂量苯海索20～30 mg/d,分3~4次口服，可能控制症状 （2）地西半2.5~5 mg、硝西半5～7.5 mg或氯硝西半1~2 mg,3次/日，部分病例有效。 （3）氟派啶醇、盼噻嗪类或丁苯那嗪可能有效，但达到有效剂量时可能诱发轻度帕金森综合征。 （4）左旋多巴：对一种特发性扭转座李变异型（多巴反应性肌张力障碍）有戏剧性效果。 (5)巴氯芬（bac l of en)和卡马西平也可能有效 2.A型肉毒素局部注射疗效较佳，注射部位选择疫李最严重的肌肉或肌电图显示明显异常放电 的肌群，如癌李性斜颈可选择胸锁乳突肌、颈夹肌、斜方肌等三对肌肉中的四块做多点注射；眼脸疫李 和口-下颌肌张力障碍分别选择眼裂周围皮下和口轮质肌多点注射：书写座李注射受累肌肉有时会有 帮助。剂量应个体化，疗效可维持了～6个月，重复注射有效 3.手术对严重疼变性斜颈患者可行副神经和上颈段神经根切断术，部分病例可缓解症状，但可 复发。丘脑损毁术或脑深部电刺激术对某些偏身及全身性肌张力障碍可能有效
347 第十四章 运动障碍性疾病 第六节，其他运动障碍性疾病 一、原发性震颜 原发性震颜(essential tremor,ET)又称特发性震颜，是以震颜为唯一表现的常见运动障碍性疾病 1/3患者有阳性家族史，呈常染色体显性遗传。发病机制和病理变化均未明了。目前已鉴定了五 个基因位点，分别位于3 q 13.31（DR D 3，ET M 1)、2 p 25-p 22（ET M 2），6 p 23（ET M 3），16 p 11.2（FU S, ET M 4)和11 q 14.1（TEN M 4,ET M 5）。 本病隐圈起病，缓慢进展，也可长期缓解。可见于任何年龄，但多见于40岁以上的中、老年人 震颜是唯一的临床症状，主要表现为姿势性震颜和动作性震颜，往往见于一侧上肢或双上肢，头部也 常累及，下肢较少受累。震颜频率为6～12 Hz。部分患者饮酒后震颜可暂时减轻，情绪激动或紧张、 疲劳、寒冷等可使震颜加重。 患者如果经常出现姿势性和（或）动作性震颜，饮酒后震顿减轻，有阳性家族史，不伴有其他神经 系统症状和体征应考虑ET的可能性。需与早期帕金森病、甲亢等鉴别。 本病治疗一线用药为普洛尔、扑病酮，如果单一药物不能有效控制震颜，可考虑两药合用；若合 并焦虑症状可加用苯二氮草类药，如阿普唑仑等。二线用药包括苯二氮草类药、加巴喷丁托批酯、A 型肉毒素。具体用法为普察洛尔（propranolol)30～90 mg/d,或阿罗洛尔（a roti no lol)30 mg/d,分3次口 服，需长期应用。扑癌酮（pri mid one）100～150 mg,3次/日，或苯二氮草类（如阿普唑仑、氯硝西半等 均有效，与普洛尔或阿罗洛尔合用疗效更佳。有报道托吐酯对部分患者也可能有效。药物均需从 小剂量开始，渐增剂量，需注意副作用和禁忌证 少数症状严重、一侧为主，且对药物治疗反应不佳的患者可行丘脑损毁术或脑深部电刺激术（DBS) 二、抽动移语综合征 抽动移语综合征(tics-coprolalia syndrome)又称 Tourette综合征（Tourette syndrome ,TS),It ard 于1825年首先报道，法国医师Tourette于1885年对此进行了详细描述。遗传因素可能是其病 因。发病机制不明，应用多巴胺受体洁抗剂或多巴胺耗竭剂及选择性5-轻色胺再摄取抑制剂 (SSRI)能够有效控制抽动症状，提示纹状体多巴胺能和5-轻色胺能活动过度或多巴胺受体超敏 可能与其有关 本病多在2～15岁间起病，男女之比为（3～4）:1。临床特征是由表情肌、颈肌或上肢肌肉迅速、 反复、不规则抽动起病，表现为挤眼、哦嘴、皱眉、摇头、仰颈、提肩等；以后症状加重，出现肢体及躯干 的暴发性不自主运动，如驱于扭转、投挪运动、踢腿等。抽动发作频繁,少则一日十几次，多则可达数 百次。约有30%～40%的患儿因口喉部肌肉抽动而发出重复性暴发性无意义的单调怪声，似如犬犬 声、喉鸣声、咳嗽声等，半数有移囊言语。85%的患儿有轻至中度行为异常，表现为注意力不集中、焦 躁不安、强迫行为移妻行为或破坏行为。约有半数患儿可能同时伴注意力缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)。抽动在精神紧张时加重，精神松弛时减轻，人睡后消失。患儿的 智力不受影响。神经系统检查除不自主运动外一般无其他阳性体征。 脑电图检查可表现为高幅慢波、棘波、棘慢复合波等，动态脑电图异常率可达50%，但对诊断无 特异性。PET和SPEC T检查可显示题、额、基底核区糖代谢及脑灌注量降低 本病诊断可参照美国精神疾病诊断统计手册第4版(DSM-IV）的诊断标准：①18岁前发病；②在 疾病期间有时存在多发性的运动和一或多种发声抽动；③抽动一天内发作许多次（通常是一阵阵） 几乎是每天或一年多期间间歇性地发作，在此期间从未有连续超过3个月的无抽动发作；④疾病造成 患者很大的痛苦或严重影响患者的社交、学习和其他重要功能；疾病不是由于兴奋剂或其他疾病 （如亨廷顿病或病毒性脑炎）的直接生理性反应所致 本病需与小舞蹈病和习惯性疫李鉴别。
348 第十四章运动障碍性疾病 药物治疗联合心理疏导是治疗本病的有效措施。主要药物有氟派啶醇、舒必利、硫必利或利培 酮，应从小剂量开始，逐渐增加至有效剂量，症状控制后，应逐渐减量，并维持一段时间3个月或更 长），可使许多患儿恢复正常。其他药物有匹莫齐特、可乐定、丁苯那嗪、氯硝西洋、托批酯及三环类抗 抑郁药或SSRI等。国外报道对个别药物不能有效控制的严重患儿可试用DBS治疗 三、迟发性运动障碍 迟发性运动障碍（tar dived y skin es i a,TD)又称迟发性多动症，于1968年由Crane首先报道，是抗精 神病药物诱发持久的刻板重复的不自主运动，常见于长期（1年以上）应用抗精神病药（多巴胺受体洁 抗剂）治疗的精神病患者，减量或停服后最易发生。一般认为是在长期阻断纹状体多巴胺能受体后 后者反应超敏所致。也可能与基底核氨基丁酸功能受损有关 本病多发生于老年患者，尤其是女性,临床特征是节律性刻板重复的舞蹈-手足徐动样不自主运 动，可见于口面部、于或四肢，也可有颈或腰部肌张力障碍或动作不宁。老年人口部运动具有特征 性，年轻患者肢体受累常见儿童口面部症状较突出。不自主运动常在用药数月至数年后出现，症状 大多不呈进行性加重，但可能持久不愈，治疗困难。无用药史时与亨廷顿病不易区别。 本病重在预防，使用抗精神病药物应有明确指征，精神病患者亦宜更换药物。治疗时必须先停服 致病药物，对症治疗可选用硫必利、舒必利、利血平、丁苯那嗪等，对控制症状有所帮助。需继续治疗 精神病的患者可用非经典抗精神病药氯氮平、利培酮（r is peri done）、奥氮平（o lanza pine）、奎硫平（que tia pine)等替代经典抗精神病药。 （陈生弟） 思考题 1.运动障碍性疾病临床上分为哪两种类型？举例简述各自的临床特征。 2.帕金森病的生化病理基础是什么？有哪些主要的临床特征？ 3.帕金森病的治疗原则是什么？常用的药物治疗有哪些 4.肝豆状核变性主要的临床特征是什么？常用的药物治疗有哪些？ 5.什么是肌张力障碍？临床上有哪几种类型？扭转性肌张力障碍有哪些主要的临床表现？ 6.简述原发性震颜的临床表现及治疗。 参考文献 [1]陈生弟.神经病学.北京：科学出版社,2011. [2]贾建平，陈生弟.神经病学.7版.北京：人民卫生出版社,2013. [3]陈生弟.神经与精神疾病.北京：人民卫生出版社,2016. [4]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病诊断标准（2016版）.中华神经科杂志， 2016.49·268-271 [5]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第三版）.中华神经科杂志， 2014.47：1-6. 「6] Chen SD,Chan P,Sun SG,et al.The recommendation of Chinese Parkinson 's disease and movement disorder so cie ty consensus on therapeutic management of Parkinson's disease. Translational Neuro degeneration,2016,5:12. [7] Ro pper AH,Samuel s MA.Adams and Victor's Principles of Neurology 9 th ed.New York:McGraw-Hill,2009. [8] Watts RL,Stand a ert D G,Obe so J A. Movement Disorders: Neurologic Principles & Practice. 3 rd ed. New York： McGraw-Hill,2011 [9] Jankovi c J,Tolosa E. Parkinson Disease and Movement Disorders 5 th ed. New York： Lippincott Williams & Wilkins，2006 「10] Fahn S.Jankovi cJ,Mark H.Principles&Practice of Movement Disorders.2 nd ed.Oxford: Else vier Limited,2011.