导图社区 医学-一般毒性作用思维导图
这是一篇关于医学一般毒性作用的思维导图，主要包含急性毒性作用、局部刺激作用、短期、亚慢性和慢性毒性作用等。
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一般毒性作用
概述
一般毒性：机体对外源化学物的非特异性毒性反应，是与特殊毒性（致癌，致突变，致畸，生殖发育毒性等）相对应的概念。
目的：1.观察外源化学物毒作用的表现和性质2.进行剂量-反应(效应)关系研究3.确定毒作用的靶器官4.确定损害作用是否可逆
将其结果向人外推
评估外源化学物对人的危害及危险性
急性毒性作用
一、急性毒性的概念
是指机体（人或实验动物）一次接触或24小时内多次接触一定剂量的某种外源化学物后，在短期内所产生的健康损害作用和致死效应。
24h内不超过3次，且有一定时间间隔，如灌胃间隔>4h
二、急性毒性试验目的
1.测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数 2.通过观察动物中毒表现和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应(效应)关系和对人体产生损害的危险性 3.为后续的亚急性、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提供基础数据 4.提供毒理学机制研究的初步线索
其他毒性参数： 绝对致死剂量/浓度(LD100) /(LC100) 最小致死剂量(MLD或LD01) 最大无致死剂量(MNLD或LD0) 最大耐受剂量或浓度(MED/MTC) 观察到有害效应的最低水平(LOAEL) 未观察到有害作用水平（NOAEL)
三、急性毒性试验方法要点
（一）经典的急性毒性试验
1.基本方法
动物：通常使用啮齿类动物（首选大鼠）
剂量组：中高低至少三组，通常 5-7 组，能观察到明显毒性和死亡率，产生量效曲线，计算 LD50
动物性别：一般两种都有，每组至少 5 只同性别动物
观察指标：皮肤，被毛，眼睛和粘膜改变，呼吸，循环，自主神经系统和中枢神经系统，四肢活动和行为方式的改变，体重（染毒前，染毒后每周测量，死亡时），解剖观察记录病变，组织病理学检查
2.LD50的计算方法
曲线拟合法
插值法
改良寇氏法
霍恩氏法
3.经典的急性毒性试验的缺点和局限性
1.使用动物量大
2.获得的信息有限（死亡只是许多观察终点之一，死亡迅速，靶器官病变不好显示）
3.LD50只是近似值，受多种因素影响，因此测定数值波动大
（二）急性毒性替代试验
1.限量试验
受试物毒性很低时
啮齿类动物（大小鼠），雌雄各半，灌胃剂量>10g/kg体重 或=最大可用浓度/最大灌胃体积，连续观察14天，如果未死亡，则急性毒性耐受剂量大于染毒剂量。出现死亡，换其他方法。
2.固定剂量法
固定剂量：5、50、300或2000mg/kg
3.急性毒性分级试验法
几组动物（每组三只，选择雌性或更敏感的性别）用几种剂量中的一种进行试验：5、50、300、2000 毫克/公斤体重（如果有必要，可以增加 5000mg/kg 剂量）
4.上-下法
以死亡为终点，采用循序给药，每一步只使用一只动物，剂量取决于先前给药的动物存活与否。
（三）急性毒性作用观察
中毒表现：呼吸系统，泌尿生殖系统，消化系统，神经系统，皮肤毛发，黏膜，眼等
开始、结束、每周 称重
记录异常发生时间、程度、持续时间，死亡事件，另外估计靶器官
所有动物进行大体解剖，记录大体病理学改变，组织病理学观察
四、急性毒性分级
GHS：经口：<5极毒；<50剧毒；<300中等毒；<2000低毒；实际无毒 GHS：皮肤：<50极毒；<200剧毒；<1000中等毒；<2000低毒；实际无毒 GHS：气体：<100极毒；<500剧毒；<2500中等毒；<5000低毒；>5000实际无毒
局部刺激作用
体外皮肤腐蚀试验为阳性，则可不做
一、皮肤刺激试验
包括单次或多次皮肤刺激试验、完整皮肤和破损皮肤刺激试验
皮肤刺激
皮肤接触/涂敷受试物后，局部产生的可逆性炎性变化
皮肤腐蚀
皮肤接触/涂敷受试物后，局部产生的不可逆性组织损伤
无需做皮肤刺激试验
1.强酸强碱类。2.很强的经皮吸收性（经皮LD50<200mg/kg）。3.在急性经皮毒性实验中受试物剂量达2000mg/kg仍为出现皮肤刺激性作用
二、眼刺激试验
前提：体外皮肤刺激/腐蚀实验阴性
眼刺激性
眼球表面接触受试物后产生的可逆性炎性变化
眼腐蚀性
眼球表面接触受试物后引起的不可逆性组织损伤
试验方法：家兔眼刺激试验（Draize试验）受试物以一次剂量滴入每只试验动物的一侧眼结膜囊内，以未处理的另一侧眼作自身对照。在规定时间内观察对兔眼的刺激和腐蚀作用，并按规定的分级标准评分。
观察指标：结膜（发红、球结膜水肿、分泌物）；角膜（浑浊程度、范围）；虹膜（充血、肿胀、角膜周围充血）
观察期限：足以评价刺激效应的可逆性和不可逆性（一般为7天，必要可延长至21天）
替代实验：1.用实验动物组织代替兔眼（受精鸡卵尿囊绒膜CAM） 2.检测细胞膜损伤的溶血试验 3.检测血红蛋白变性（角膜透明度变低，即蛋白质变性） 4.细胞毒性试验（来自靶器官的原代培养细胞，非眼组织细胞） 5.生物模型替代/其他非生物试验法
三、皮肤变态反应试验
皮肤变态反应又称为过敏性接触性皮炎或皮肤致敏反应，是皮肤对化学物产生的免疫源性皮肤反应
皮肤对化学物产生的免疫源性反应
1.局部封闭涂皮法 2.豚鼠最大值试验（GPMT） 3.局部淋巴结试验
分诱导接触和激发接触两步（P145）
诱导接触：以较低或中等浓度受试物对皮肤重复染毒，该阶段一般需要10-14天 。激发接触：间隔10-14天后，用低于诱导剂量的激发剂量受试物处理未染毒的皮肤部位
人体：瘙痒、红斑、水肿、丘疹、水疱、融合水疱等； 试验动物：红斑或水肿等
短期、亚慢性和慢性毒性作用
一、概述
（一）蓄积作用
当外源化学物连续、反复进入机体，吸收的速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物就有可能在机体内逐渐增加并贮留的现象。当外源化学物连续、反复进入机体，吸收的速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物就有可能在机体内逐渐增加并贮留的现象。
毒理学意义：是发生慢性中毒的基础
物质蓄积
机体反复多次接触化学物后，可用化学分析方法在体内检测出其原形或代谢产物的蓄积
功能蓄积
测不出，但可出现相应慢性毒性
耐受性是蓄积毒性的表现之一，一般认为出现耐受性则以受到毒物作用并有明显反应
（二）基本概念
短期毒性作用/重复剂量毒性作用/亚急性毒性作用：实验动物或人连续接触外源化学物14~30天产生的毒效应
初步确定NOAEL和LOAEL
（啮齿类重复剂量经口毒性试验规定染毒期限为28天）
亚慢性毒性：实验动物/人连续较长期接触外源化学物所产生的中毒效应（1/10生命周期）
基本确定NOAEL和LOAEL
啮齿类动物90天
慢性毒性：实验动物/人长期接触外源化学物引起的毒效应
啮齿类至少12个月/终生
（三）试验目的
1.观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和靶器官 2探索受试物的毒性机制；3.观察长期接触受试物毒性作用的可逆性4.确定长期接触受试物所致毒性作用的剂量一反应(效应)关系，确定未观察到有害作用水平((NOAEL)和其观察到有害作用的最低水平((LOAEL)，为制定人类接触的安全限量提供参考 5.观察不同动物对受试物的毒效应差异，为确定适当的安全系数，将试验结果外推到人提供依据
二、研究方法
（一）短期毒性和亚慢性毒性
1.实验动物的选择
（1）物种和品系
（2）性别、年龄、动物数
（3）动物微生物等级和饲养条件
2.染毒途径和染毒期限
每日1次 连续给予/每周给予5次或6次
经口（饲喂/灌胃）、经呼吸道（每日2~6h)、注射染毒
3.剂量选择与分组
至少3个剂量组，1个阴性对照组
剂量参考LD50和人体实际摄入量，剂量间距2~4倍递减
1.同一动物品系、同一染毒途径的短期毒性资料（10％~25％LD50为高剂量组，最低剂量组为人体摄入量的3倍以上）
2.药品，大鼠人体拟用量的10、30、100倍。非啮齿类：5、15、50倍。食品，涵盖人体预期摄入量的100倍量
4.观察指标选择
短期重复剂量试验观察指标范围放宽，亚慢性毒性试验重点观察意义大且敏感的终点和毒性损伤指标。
5.观察时间
（二）慢性毒性试验
1.实验动物和染毒途径
2.染毒剂量和期限的选择
（三）结果评价
综合分析全部观察和检测结果， 综合应用毒理学、统计学、生物学和其他相关学科的理论方法进行评价，结合急性毒性试验、遗传毒性试验和繁殖试验等结果，及可能得到的人体资料和流行病学调查数据
为有害化学物的危险性管理提供毒理学依据
