交感神经过度激活导致黑素细胞干细胞耗竭

这是一篇关于交感神经过度激活导致黑素细胞干细胞耗竭的思维导图。在毛囊中,某些干细胞充当色素产生细胞的储存库。当头发再生时,一些干细胞会转变为让头发变色的色素产生细胞。

交感神经过度激活导致黑素细胞干细胞耗竭

• 概括
  • 作者目的
    • 压力与加速的头发变白，但将两者联系起来的科学证据很少
  • 研究内容
    • 急性压力通过快速消耗黑素细胞干细胞 (MeSCs) 导致头发变白的原因
  • 核心的结论
    • 1、头发变白是由于激活了支配 MeSC 生态位的交感神经
    • 去甲肾上腺素的突然释放，从而驱动静止的 MeSC 快速增殖，然后分化、迁移和从生态位中永久消耗。
    • 2、急性应激诱导的神经元活动可以导致体干细胞快速和永久丢失
    • 3、应激诱导的 MeSC 损失与免疫攻击或肾上腺激素无关
  • 毛囊在生长 (anagen)、退化 (catagen) 和休息 (telogen) 5之间循环
• 不同的压力因素导致头发变白
  • a 小鼠经受不同的应激模型
  • b，树脂毒素（RTX）注射后头发变白。
  • c 单独注射 RTX 或与丁丙诺啡联合注射后的血清应激激素浓度（Bup
    • bup一种阿片类镇痛药
  • d，试验结果 注射含有丁丙诺啡的 RTX 阻止白发形成（每种条件下 n = 6 只小鼠，双尾未配对t检验）
  • 本次试验讨论：小鼠的血液中检测到皮质酮（一种应激激素）和去甲肾上腺素的增加。
• 压力导致 MeSC 丢失
  • 注射 RTX 后，整个皮肤的 TRP2+ MeSCs 显着减少 黑色素表达减少
  • 束缚应激或慢性不可预测应激的小鼠中，MeSCs 也丢失或减少
  • 这些数据表明压力会导致 MeSC 的丢失。
• 去甲肾上腺素导致 MeSC 损失
  • 可能原因黑色素合成的缺陷，免疫攻击，去甲肾上腺，皮质酮升高
  • 用免疫缺陷小鼠试验 RTX注射依然白发
  • 用皮质酮喂养小鼠，RTX注射依然白发
    • 皮质酮不是压力引起的 MeSC 损失的主要驱动因素。
  • 是否GR介导的通路 ，用耗尽GR小鼠试验，RTX注射依然白发
  • MeSCs 表达糖皮质激素受体（GR，一种皮质酮受体）和 β2 肾上腺素能受体（Adrb2，一种去甲肾上腺素受体）
  • 观察是不是去甲肾上腺，注射 RTX 后，观察到 MeSCs 中 Phospho-CREB（ADRB2 的下游效应器）的显着诱导
    • 由 MeSCs 表达的 ADRB2 对于压力引起的头发变白是必不可少的。
    • 当 ADRB2 从与 MeSC 共享相同生态位的毛囊干细胞中耗尽时，注射 RTX 仍会导致头发变白。
    • 表明去甲肾上腺素-ADRB2 途径对于正常毛发周期中的黑色素生成是可有可无的。
    • 这些数据表明去甲肾上腺素通过 MeSC 上的 ADRB2 发出信号来介导压力引起的头发变白。
• 寻找去甲肾上腺素的来源
  • 肾上腺是压力下去甲肾上腺素的主要来源
    • 手术切除了两个肾上腺，肾上腺切除术显着降低了注射 RTX 的动物血液中皮质酮和去甲肾上腺素的水平。
    • RTX 注射到切除肾上腺的小鼠体内仍会导致头发变白，这表明 RTX 引起的头发变白与来自肾上腺的激素或儿茶酚胺无关
  • 另一种来源是交感神经系统
    • 检测 c-FOS 的水平，一种报告神经元活动的即时早期转录因 子 爆发激活
    • 当丁丙诺啡（止痛药）与 RTX 一起注射以阻断疼痛时，交感神经元未能诱导 c-FOS
    • 交感神经的选择性神经毒素，消融了交感神经
      • 交感神经切除术阻止了 RTX 诱导的头发变白和 MeSC 损失
• 压力驱动 MeSC 过度增殖
  • caspase-3 或 TUNEL 信号、RIPK3 突变小鼠（坏死关键激酶）、 gamma-H2AX 病灶（DNA 损伤的标志、图6d
    • MeSC 损失不是由细胞凋亡或坏死介导，也不是通过 DNA 损伤介导的
  • 检查压力是否会改变 MeSCs 的静止状态，将 RTX 或去甲肾上腺素注射到进入完整生长期的小鼠体内
    • 注射后 24 小时内，我们看到增殖的 MeSC 数量急剧增加
    • 在成熟的黑素细胞中没有观察到增殖或凋亡的变化。
    • 表明升高的去甲肾上腺素迫使 MeSCs 进入快速和异常增殖状态，同时保留成熟的黑素细胞。
• MeSCs 的转录组分析
  • 定量 RT-PCR
    • 确定了受压 MeSC 中几个细胞周期调节因子的变化，包括细胞周期蛋白依赖性激酶 2 ( Cdk2 )，这是 G1 到 S 过渡的关键启动子。促进 MeSC 增殖、分化和迁移的配体受体，包括c-Kit 37和Mc1r 38，也被上调。
    • 基因参与黑素生成19，包括MITF，TYRP1，酪氨酸，OCA2，和PmeI位，被上调
  • 此外，去甲肾上腺素暴露还导致培养的人类黑素细胞中增殖基因（如Cdk2）和分化基因（如Mitf和Tyr）的快速诱导。数据表明去甲肾上腺素在人和小鼠黑素细胞谱系中引起相似的反应。
• 阻断增殖保留 MeSCs
  • 皮下注射 CDK抑制剂（AT7519或夫拉平度）局部抑制增殖 失败，继续白发
  • 用 CDK 抑制剂治疗的 RTX 注射动物中的 MeSC 保持静止并保存在生态位中。
  • 这些数据表明，静止状态的丧失会导致压力中的 MeSC 耗竭，并且 MeSC 增殖的抑制足以防止它们的丢失。
• 讨论
  • 明了急性压力还可以通过激活交感神经系统导致体干细胞的不可逆消耗，从而对组织再生造成永久性损伤。
  • 肾上腺是压力反应的中央调节器。然而，我们表明肾上腺衍生的循环应激激素和儿茶酚胺不会在压力下驱动 MeSCs 的变化
  • 由于交感神经基本上支配所有器官，急性压力可能通过神经元信号而不是循环激素对许多组织产生广泛而迅速的影响。
  • 为什么会存在这种神经干细胞相互作用？
    • 神经系统和色素生成细胞之间的联系可能在进化过程中是保守的。鱿鱼、章鱼或墨鱼等头足类动物具有复杂的着色系统，使它们能够改变颜色以进行伪装或交流。
    • 神经元活动控制其产生色素的细胞（色素细胞），从而使颜色快速变化以响应捕食者或威胁
  • 因此，一个有吸引力的假设是，交感神经可能会在与毛发周期无关的情况下调节 MeSC 活性、黑色素细胞迁移或色素生成——例如，在明亮的阳光下或紫外线照射下45. 然而，在极端压力下，神经元活动的过度激活会过度刺激该通路，从而导致 MeSC 耗竭。
• 探索
  • MeSCs 也表现出异位分化和耗竭与年龄10 , 20。相关的是，接受部分交感神经切除术的患者在46岁、47岁时在交感神经切除术侧的未染色毛发数量较少。未来，研究我们在这里发现的机制是否也可能导致衰老过程中的 MeSC 损失，以及压力是否可能模仿加速的衰老过程，这将是有趣的。