免疫分子

人卫出版社医学免疫学前几张内容总结。 免疫分子是广义上具有免疫能力的物质，包括免疫细胞、免疫蛋白、免疫因子、干扰素等等，而并不是具有免疫能力的分子。免疫分子是现代分子免疫学的主要研究对象。

免疫分子

• 抗体
  • 结构
    • 基本结构由2条完全相同的重链和2条完全相同的轻链通过2硫键连接呈现‘Y’字形的4肽链分子
      • 重链和轻链
        • H链恒定区抗原性的差异可将抗体分为5类：μ链、γ链、α链、δ链和ε链，不同的重链与轻链组成完整的抗体分子，分别被称为IgM、IgG、IgA、IgD和IgE。
      • 可变区和恒定区
        • 可变区：抗体分子中轻链和重链靠近N端的氨基酸序列
          • 重链VH，轻链VL
          • 高变区：VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变
          • 骨架区：CDR之外区域的氨基酸排列顺序和组成相对变化不大
        • 恒定区：靠近C端的氨基酸序列相对恒定的区域
      • 铰链区：富含脯氨酸，易伸展弯曲，易被酶解，有利于Ig两臂的活动，IgGAD有铰链区
      • 辅助成分
        • IgA二聚体，IgM五聚体。IgG、IgD和IgE常为单体，无J链。
      • 抗体分子的水解片段
        • 木瓜蛋白酶水解片段：将Ab水解为2个完全相同的抗原结合片段Fab和1个可结晶片段Fc，Fab只与单个抗原表位结合。Fc无抗原结合活性，是Ab与细胞表面Fc受体相互作用的部位。
        • 胃蛋白酶水解片段：胃蛋白酶在铰链区的近C端将Ab水解为1个F（ab'）2片段和一些小片段pFc'，F（ab'）2由2个Fab及铰链区组成，可同时结合两个抗原表位。
  • 抗体的多样性
    • 同种型：指同一种属所有个体抗体分子共有的抗原表位，存在于Ab的C区。
    • 同种异型：指同种但不同个体的抗体中的免疫原性，存在于Ab的C区。
    • 独特型：指每个抗体分子特有的抗原特异性标志，存在于CDR区。
  • 功能
    • 识别并特异性结合抗原
      • 抗感染 主要抗细胞外感染。
      • 中和毒素 中和游离的细菌外毒素
    • 激活补体的抗体IgG（1-3）与IgM
    • 结合Fc受体
      • 调理作用
      • 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）
      • 介导Ⅰ型超敏反应
    • 穿过胎盘和黏膜
      • IgG穿过胎盘从母体转运到胎儿
      • SIgA经肠道上皮细胞分泌至黏膜表面
  • 各类抗体的特性与功能
    • IgG：免疫应答主要抗体，能激活补体，可通过胎盘屏障，半衰期较长，血清含量最高
    • IgM：五聚体，分子量最大的Ig，最早合成和分泌的抗体，结合抗原能力最强 易激活补体
    • IgA：血清型（单体）分泌型（二聚体）SIgA参与黏 膜局部免疫，凝集的IgA激活补体替代途径
    • IgD血清型，膜结合型，mIgD是B细胞成熟的标志
    • IgE：含量最少的Ig单体，亲细胞抗体，Ⅰ型超敏反应有关
  • 抗体的人工制备及临床应用
    • 多克隆抗体：含有针对多种不同抗原表位的Ab
    • 单克隆抗体：由单一克隆B细胞产生的，只针对某一特定抗原决定簇的抗体。
• 补体
  • 补体的组成与生物学特性
    • 组成
      • 补体固有成分
        • 经典途径的C1（C1q、Clr、Cls）、C2、C4； 凝集素途径（MBL途径）的MBL、MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）； 补体活化的共同组分C3、C5、C6、C7、C8、C9。
      • 补体调节蛋白 C1抑制物（C1INH）、C4结合蛋白（C4bp）、衰变加速因子（DAF）等
      • 补体受体 CR1、CR2、C3aR等。
    • 补体的理化性质及代谢 对热敏感，56℃ 30min可灭活。 含量相对稳定，在疾病状态下可有波动。 主要由肝细胞、巨噬细胞产生。
  • 补体系统的激活
    • 经典途径
      • 激活物 与抗原结合的IgG、IgM分子 ； 血清中C反应蛋白（CRP）等。
      • 参与成分 C1~C9。
      • C5b6789n——攻膜复合物（MAC） C4b2a——C3转化酶，C4b2a3b——C5转化酶
    • 旁路途径
      • 激活物：某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖等。
      • 参与成分 B因子、D因子、P因子、C3、C5~C9。
      • C3bBb——C3转化酶，C3bBb3b——C5转化酶
    • 凝集素途径——MBL途径
      • 激活物 N氨基半乳糖或甘露糖 。
      • 参与成分： MBL、MASP、C2~C9。
  • 补体激活的调节
  • 补体的生物学功能及意义
    • 细胞毒作用:补体活化的共同终末效应是在靶细胞表面形成MAC，形成穿膜孔道使细胞内外渗透压失衡，介导细胞溶解效应。
    • 调理作用:C3b,C4b,促进吞噬细胞吞噬
    • 炎症介质作用：C5a,C3a,c4a,促进局部炎症应答
    • 清除免疫复合物：免疫黏附
  • 补体与疾病的关系
• 主要组织相容性复合体
  • 结构
    • 位于人第6号染色体
    • 经典的HLA基因
      • HLAⅠa，包括B、C、A三个基因座位，仅编码HLAⅠ类分子的重链（α链）。
      • 包括DP、DQ、DR三个亚区，其中每一亚区又包括两个或两个以上的功能基因座位，分别编码的HLAⅡ类分子的α链和β链。
    • 免疫功能相关基因
      • 血清补体成分的编码基因
      • 抗原加工相关基因
      • 非经典HLAⅠ类基因
      • 炎症相关基因
  • 遗传特征
    • 多基因性 HLA复合体是由多个位置相邻的基因座位组成，反映的是同一个体中HLA复合体在基因座位数量上的多样性。
    • 多态性 是指在染色体同一个基因座位上存在两对以上的等位基因，可编码两种以上的基因产物的现象。HLA复合体是迄今已知人体最复杂的基因复合体，
      • 复等位基因：指由于基因突变，群体中某一基因座位存在两对或两对以上的等位基因的现象。
      • 共显性：指一个个体的两条同源染色体对应座位上的两个等位基因无显性和隐性之分，都可以表达相应基因产物的现象。
    • 单体型遗传 HLA复合体是一组紧密连锁的基因群，在同一条染色体上HLA复合体内不同座位等位基因的组合称为单体型
    • 连锁不平衡 是指分属于两个或两个以上基因座位上的某些等位基因同时出现在同一染色体上的频率高于随机出现的频率的现象。
  • HLA分子的结构
    • HLAⅠ类分子：α1，α2结构域与抗原肽结合，α3与T细胞表面CD8结合，广泛分布于人体各种组织的有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞
    • HLAⅡ类分子：α1，β1与抗原结合胎结合，α2，β2与T细胞i表面CD4结合，主要表达于专职抗原提呈细胞（B细胞、单核-巨噬细胞和树突状细胞）、胸腺上皮细胞和某些活化的T细胞等表面
  • HLA分子与抗原肽的相互作用
    • 锚定位：HLA分子的抗原肽结合槽中有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位。
    • 锚定残基：抗原肽上与HLA分子的互补相结合的特定部位的氨基酸残基。
  • 主要生物学功能
    • 抗原提呈作用 在抗原提呈细胞内，HLAⅠ类类和Ⅱ类分子分别通过其抗原结合槽与内源性抗原肽和外源性抗原肽结合，形成抗原肽-HLAⅠ类和Ⅱ类分子复合物，分别提呈给CD8+T细胞和CD4+T细胞。
    • 制约免疫细胞间的相互作用 MHC限制性 指T细胞通过其表面的抗原识别受体（TCR）在识别抗原提呈细胞表面的抗原肽-HLAⅠ类或Ⅱ类分子复合物时，不仅识别抗原肽，还要识别与抗原肽结合的HLA分子的现象。
    • 参与T细胞在胸腺内的分化
    • 参与对免疫应答的遗传控制 由于MHC的多态性，不同个体所具有的不同MHC分子谱，可能控制着对特异性抗原应答的能力。不同个体的MHC分子可能结合同一抗原分子上的不同表位，并将相应的抗原表位提呈给不同的T细胞，导致不同个体对同一抗原免疫应答的强弱程度不同。
    • 引起移植排斥反应
• 白细胞分化抗原 和黏附分子
  • 白细胞分化抗原
    • 白细胞分化抗原：指造血干细胞在分化为不同谱系、各谱系分化成熟的不同阶段以及成熟细胞活化过程中出现或消失的细胞表面分子。
    • 分化群（CD）是指应用单克隆抗体鉴定为主的聚类方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的一类LDA归为一个分化群。大多数CD分子为跨膜蛋白或糖蛋白。
  • 黏附分子：介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质（CM）间相互结合和作用的分子。
    • 免疫球蛋白超家族（IgSF）
      • 参与抗原识别 参与信号转导 参与免疫细胞间相互作用
    • 整合素家族
      • 介导细胞与ECM黏附，使细胞得以附着而形成整体而得名。由α、β两条链非共价键连接的异源二聚体
    • 选择素家族
      • L-选择素，中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞表面，白细胞黏附内皮细胞、参与炎症、淋巴细胞归巢和再循环
      • P-选择素，活化的内皮细胞、血小板表，白细胞/单核细胞与内皮细胞、血小板黏附，参与炎症
      • E-选择素，活化的内皮细胞表面，白细胞黏附内皮细胞、参与炎症
    • 钙黏蛋白家族
      • 是一类Ca2+依赖性的介导细胞间相互聚集的黏附分子，主要在生长发育过程中细胞选择性聚集以及实体组织形成中具有作用。
  • CD分子和黏附分子的生理功能
    • 参与免疫细胞的分化和发育
    • 参与免疫应答和免疫调节
    • 参与生殖和胚胎发育
    • 参与创伤修复和血栓形成
  • CD分子和黏附分子的医学意义
    • 阐明发病机制 CD4是HIV受体，参与AIDS的发生。 自身免疫病如类风湿关节炎发病过程中T细胞高表达CD2、LFA-1、VLA等分子。
    • 在疾病预防和治疗中的应用 CD19和CD20单抗用于治疗B系白血病和淋巴瘤。 ICAM-1单抗或抗LFA-1单抗用于减轻和治疗类风湿关节炎。 CTLA-4单抗和PD-1/PD-L1单抗用于治疗肿瘤。
• 细胞因子
  • 细胞因子的共同特点
    • 由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性蛋白质，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答
      • 小分子可溶性蛋白质，多为糖蛋白。 高效性，一般在较低浓度下即有生物学活性。 通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应。 可诱导产生，且合成具有自限性。 半寿期短。 效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用。
      • 作用方式 旁分泌 自分泌 内分泌
      • 功能特点 多效性 重叠性 协同性 拮抗性 网络性
  • 细胞因子的分类
    • 白细胞介素（IL）
      • 调节免疫细胞间相互作用，刺激造血干细胞分化发育
    • 集落刺激因子（CSF）
      • 能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞分化增值的细胞因子
    • 干扰素（IFN）
      • 抗病毒，抗细胞增殖，抗肿瘤，免疫调节
    • 肿瘤坏死因子家族（TNF）
      • 调节免疫应答，杀伤靶细胞，诱导细胞凋亡
    • 生长因子（GF）
      • 可促进相应细胞生长和分化的细胞因子
    • 趋化因子（chemokine）
      • 介导免疫细胞定向迁移，活化免疫细胞，参与淋巴细胞形成和免疫细胞发育等作用
  • 细胞因子受体
    • Ⅰ型细胞因子受体家族（血细胞生成素受体家族）
    • Ⅱ型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）
    • 肿瘤坏死因子受体家族
    • 免疫球蛋白超家族受体（IL-1R家族）
    • IL-17受体家族
    • 趋化因子受体家族（7次跨膜受体家族）
  • 细胞因子的免疫学功能
    • 调控免疫细胞的发育、分化和功能
    • 调控机体的免疫应答 抗感染作用。 抗肿瘤作用。 诱导细胞凋亡。
    • 具有刺激造血； 促进组织创伤的修复，促进血管的生成； 参与中枢神经系统发育和损伤修复； 调控多种激素分泌等。
  • 细胞因子与临床
    • 细胞因子风暴（高细胞因子血症）：移植物抗宿主病；急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；脓毒血症；系统性炎症反应综合征（SIRS）；流感。
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