第四十一章：抗结核病与抗麻风病药

这是一篇关于第四十一章：抗结核病与抗麻风病药的思维导图，从拮抗核病药和抗麻风病药这两个方面对相关知识总结。

抗结核病与抗麻风病药

• 抗结核病药
  • 结核病
    • 结核杆菌特点
      • 分枝杆菌属，抗酸染色阳性
      • 细胞壁富含脂质，很多药物不易穿透脂质层到达靶点
      • 生长缓慢，抵抗力强
      • 专性需氧
      • 对一般抗生素或抗菌药不敏感
  • 药物分类
    • 一线药物
      • 初治首选，疗效好、毒性低，廉价
      • 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素
    • 二线药物
      • 对一线药耐药或不能耐受时的备选药物，疗效差、毒性大
      • 对氨基水杨酸、卡那霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、卷曲霉素、利福喷丁、司帕沙星、环丝氨酸
  • 常用抗结核病药
    • 异烟肼（雷米封）
      • 药动学
        • 口服吸收快而完全，生物利用度90%，血浆蛋白结合率小于10%
        • 通常口服给药，严重病人可肌注或静滴
        • 分布广泛、穿透力强，能渗入脑脊液、胸水、腹水、关节腔、淋巴结、干酪化及纤维化病灶，并能渗入细胞内作用于其中的结核杆菌
        • 可透过胎盘屏障，脑膜炎时也可透过血脑屏障
        • 经肝代谢，产物为乙酰异烟胺合异烟酸，肾排泄
          • 快乙酰化型
            • 肝内乙酰化酶多，代谢快，原型药少，血药浓度低，半衰期0.5-1.5h，代谢产物乙酰异烟胺有肝毒性
          • 慢乙酰化型
            • 肝内缺少乙酰化酶，半衰期2-3h，显效慢，血药浓度高
          • 概要
            • 每天用药，二型的疗效、毒性无差异
            • 间歇用药，快代谢型疗效差，慢代谢型毒性大
      • 抗菌作用
        • 对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药
        • 对缓慢繁殖和间断繁殖菌群也有杀灭作用
        • 对静止期结核杆菌无杀灭作用而仅有抑菌作用
      • 机制
        • 抑制分枝菌酸合成酶，影响分枝菌酸形成（结核杆菌独有，故对其他菌无效）
        • 抑制结核杆菌DNA的合成
      • 应用
        • 高效、低毒，治疗各型结核病的首选药
        • 对早起轻结核合预防用药可单独服药，规范化治疗时必须联合用药
        • 缺点：单用易产生耐药性，常与其他药合用
      • 不良反应
        • 神经系统
          • 周围神经炎
            • 四肢麻木
            • 震颤
            • 烧灼感
            • 针刺样疼痛
            • 促VB6排泄，用维生素B6防治
          • CNS兴奋症状
            • 兴奋
            • 惊厥
            • 精神失常
            • 癫痫、嗜酒、精神病者慎用
        • 肝毒性
          • 快代谢型患者及老年人多见，转氨酶↑
        • 其他
          • 偶见皮疹、药热等过敏反应
      • 药物间相互作用
        • 异烟肼为肝药酶抑制剂，可使双香豆素类抗凝药、苯妥英钠、卡马西平、茶碱及拟交感类药物的代谢减慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量
        • 服用时饮酒或与利福平合用均可增加对肝的毒性作用
        • 与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低
    • 利福平（RFP）
      • 概述
        • 从链丝菌中提取的利福霉素的衍生物
        • 广谱抗生素，抗结核菌突出
        • 橘红色粉末，对光不稳定
      • 药动学
        • 口服吸收好，食物、对氨基水杨酸影响吸收
        • 血浆蛋白结合率80-90%，半衰期1.5-5h
        • 分布广泛，渗透性好，进入各种病灶及细胞内（纤维空洞、痰液、胸腹腔、脑脊液）
        • 肝内乙酰化代谢，经胆汁和肾排泄，药物及其代谢产物呈橘红色，使粪便、尿、泪、痰呈橘红色
        • 肝药酶诱导剂
          • 加速皮质激素、雌激素、双香豆素的代谢
      • 抗菌作用
        • 抗结核强大
          • 与异烟肼类似，杀菌
          • 渗透性好，杀细胞内外结核菌，治疗各种结核病
          • 单用易耐药，常合用乙胺丁醇、异烟肼
        • 抗麻风杆菌
          • 快速杀菌，近期疗效好
          • 与氨苯砜合用，作用协同
        • 广谱抗菌
          • 球菌、杆菌、沙眼衣原体等
      • 机制
        • 抑制DNA依赖性的RNA聚合酶，影响mRNA合成
        • 对人体和动物细胞的DNA依赖RNA聚合酶无影响，选择性高
      • 应用
        • 治疗各种结核病：一线抗结核药物
        • 治疗麻风病
        • 用于耐药金葡菌感染、严重胆道感染
        • 眼部感染：沙眼和结膜炎
      • 不良反应
        • 胃肠道反应
        • 肝功能损害
          • 肝病患者或与异烟肼合用时易发生
        • 流感综合征
          • 与间隔用药有关
        • 过敏反应
          • 皮疹、药热、白细胞减少、贫血、溶血等
        • 其他
          • 动物致畸作用，孕妇禁用
      • 药物间相互作用
        • 对氨基水杨酸影响利福平的吸收，应间隔8-12h服药
        • 利福平是肝药酶诱导剂，可加速口服抗凝血药、磺酰脲类降糖药、口服避孕药、糖皮质激素、地高辛、奎尼丁等的代谢，血药浓度降低，疗效减弱
    • 链霉素
      • 第一个用于临床的抗结核药
      • 抗结核作用仅次于异烟肼、利福平，对活动性肺结核疗效好
      • 极性大、穿透性弱，只分布于细胞外，常与其他药合用
      • 长期用耳毒性大
    • 吡嗪酰胺
      • 在酸性环境中作用强，主要杀灭细胞内缓慢繁殖菌群
      • 分布广泛，细胞内、脑脊液中浓度高
      • 无交叉耐药，联合异烟肼、利福平用于短程化疗
      • 长期应用可引起肝毒性、高尿酸血症、过敏反应等
    • 乙胺丁醇
      • 抗结核强（抑制RNA合成），与链霉素相当，是重要的抗结核辅助药
      • 耐药形成缓慢，与其他药无交叉耐药
      • 大剂量、长期服用可产生视神经炎
    • 对氨基水杨酸（PAS）
      • 竞争性抑制二氢叶酸合成酶，对细胞外的结核杆菌有弱的抑菌作用
      • 耐药缓慢，联合用药可产生协同作用，延缓耐药
      • 影响利福平吸收，不宜与利福平合用
      • 水溶液不稳定，见光可分解变色
      • 不良反应多
  • 抗结核用药原则
    • 早期
      • 早期结核杆菌处于增殖期，对药物敏感
      • 早期患者抵抗力较好
    • 联合
      • 强化治疗+维持治疗
    • 适量
      • 抗结核药物都有不良反应，长期大量的联合用药危害很大
    • 全程
      • 用足疗程
    • 规律
      • 单药易产生耐药性
      • 长期大剂量使用单个药物易产生毒性反应
      • 联合用药可提高疗效、缩短疗程、降低药物毒性、防止和延缓耐药性的发生
  • 抗结核化疗方案
    • 短程疗法（6-9个月）
      • 概述
        • 强化疗法，疗效好
        • 适用于单纯性结核病的初治
      • 常用的短程标准化疗方案
        • 首先用异烟肼+利福平+吡嗪酰胺治疗2个月
        • 然后用异烟肼+利福平治疗4个月
        • 记录为2HRZ/4HR
    • 不能使用异烟肼或利福平的患者
      • 治疗方案至少要持续18个月
      • 由于耐药性，起始推荐4药联合，异烟肼+利福平+吡嗪酰胺，再加乙胺丁醇或链霉素
    • 怀疑细菌已产生耐药性，又无敏感实验结果
      • 对于曾经接受过化疗的复治病人，应合用5-6种药，包括2-3种未曾用过的药物
      • 治疗持续至少24个月
• 抗麻风病药
  • 麻风病
    • 由麻风分枝杆菌引起的慢性传染病，从感染到发病一般经历2-10年
    • 主要损害皮肤、黏膜、淋巴结、周围神经
    • 麻风分枝杆菌释放的磷脂颗粒可引起麻风反应，沙利度胺可缓解麻风反应
      • 麻风反应：在麻风病慢性过程中，不论治疗与否，突然呈现症状活跃，发生急性或亚急性病变，使原有的皮肤和神经损害炎症加剧，或出现新的病变
  • 治疗麻风的药物
    • 氨苯砜
      • 概述
        • 砜类药物，是目前治疗麻风病最重要的药物
        • 口服吸收快而完全，吸收率为93%，半衰期约为20-30h
        • 分布广泛，皮肤、肌肉、尤其肝脏和肾脏药物浓度较高
        • 在肝内乙酰化，可形成肝肠循环，从尿中排出
      • 抗菌作用与临床应用
        • 抑制细菌的二氢叶酸合成酶，对麻风杆菌有较强的抑制作用
        • 治疗各型麻风病的首选药
        • 需长期用药1-3年，有神经病变者用5年，瘤型麻风病患者终生
        • 与利福平或氨法齐明联用增强疗效，延缓耐药
        • 与甲氧苄啶联用治疗卡氏肺孢子菌病
        • 与乙胺嘧啶、氯喹联用治疗间日疟
      • 不良反应
        • 溶血和发绀，偶尔可出现溶血性贫血
        • 肝损伤、胃肠反应、头痛、药热、药疹等
        • 氨苯砜综合征
          • 治疗早期药物增量过快可出现麻风病症状加重反应
          • 发热、周身不适、剥脱性皮炎、肝坏死和贫血等
          • 出现应停药或用其他抗麻风病药，可用沙利度胺（反应停）或糖皮质激素类药物治疗
    • 氨法齐明
      • 抑制麻风杆菌作用 较氨苯砜弱，氨苯砜的替代品
      • 常与氨苯砜或利福平合用于治疗各型麻风病
      • 治疗和预防麻风反应中结节性和多形性红斑
      • 不良反应常见皮肤及角膜呈红色色素沉着
      • 用药者的尿、痰和汗液可呈红色