第七章：神经退行性疾病治疗药物

这是一篇关于化学工业出版社《药物化学》的思维导图，详细整理了第七章：神经退行性疾病治疗药物，适配复旦本科、考研，重点整理。

神经退行性疾病治疗药物

• 抗帕金森病药 Anti-Parkinson's Disease Agents
  • 概述
    • 帕金森病（Parkinson's disease）
      • 又称“震颤麻痹” ，是一种慢性、进行性中枢神经系统变性疾病
      • 症状表现为：静止性震颤，肌肉僵直和运动迟缓，并伴有知觉、认知和记忆障碍
    • PD的病因
      • 多巴胺缺失学说
        • 大脑特定部位缺乏多巴胺可导致帕金森病，
      • 黑质-纹状体通路——锥体外系功能
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        • 黑质纹状体通路多巴胺神经元严重受损，导致多巴胺神经递质的明显不足
        • 多巴胺与乙酰胆碱失衡
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    • 帕金森病的药物治疗思路
      • 重新调整两类递质的平衡， 主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能， 其次是降低乙酰胆碱的作用
    • 药物分为
      • 拟多巴胺药
      • 胆碱受体阻断药
  • 多巴胺在体内的生物合成和代谢
  • 帕金森治疗药
    • 多巴胺前体药
      • 左旋多巴（levodopa，L-Dopa）
        • 化学名
          • 3-羟基-L-酪氨酸，多巴胺前体
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        • 不稳定性
          • 儿茶酚结构极易被空气氧化变色
        • 代谢
          • 95%被多巴胺脱羧酶代谢为多巴胺，仅有1%进入CNS
        • 作用
          • 治疗各型PD；对其他原因引起的帕金森综合征也有效，但对抗精神病药引起的锥体外系反应无效
          • L-DOPA+外周脱羧酶抑制剂——目前控制PD症状最有效的药物
        • 药物相互作用
          • 维生素B6：多巴脱羧酶辅基，增强外周副作用
          • 抗精神病药：对抗左旋多巴作用
    • 外周多巴胺脱羧酶抑制剂
      • 卡比多巴（carbidopa）
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      • 苄丝肼
    • 多巴胺受体激动剂D2
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      • 天然激动剂
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        • 骨架中含有苯乙胺片段
      • 罗匹尼罗（ropinirole）
        • 化学名
          • 4-[2-(二丙氨基)乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
        • 作用
          • 选择性D2受体激动剂(D2、D3)，用于治疗PD。作用强度中等，但持续时间较短
        • 代谢
          • 有首过效应（F=50%)，经N-脱丙基化和氧化代谢失活
      • 普拉克索（Pramipexole）
        • 化学名
          • (S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-正丙氨基苯并噻唑盐酸盐一水合物
        • 作用
          • 高选择性D2受体激动剂，独用治疗早期PD，与DA合用治疗晚期症状
        • 特点
          • 生物利用度高，时效长
    • 多巴胺代谢酶抑制剂
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      • 单胺氧化酶－B (MAO-B)抑制剂
      • 儿茶酚－O－甲基转移酶(COMT)抑制剂
      • DBH抑制剂
        • 镰孢菌酸
    • 谷氨酸受体调节剂
    • 抗胆碱药
      • 苯海索
• 抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimer's Disease Agents
  • AD的病理特征
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    • 神经细胞外
      • β淀粉肽(β-amyloid peptide, Aβ)异常沉积→老年斑(senile plaques, SP)
    • 神经细胞内
      • Tau蛋白(tau protein , Tau)异常磷酸化→神经纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFT)
    • 中枢神经细胞
      • 胆碱能神经元→大量变性和丢失
  • AD发病机理
    • 遗传（APP基因、PS2基因、ApoE基因）
    • 胆碱能学说（cholinergic hypothesis）
      • 假说
        •  AD: 乙酰胆碱(Acetylcholine, ACh) ↓
        • 1976年，Bowen和Davies在动物实验中同时发现胆碱能神经元功能与记忆的形成有关
        • 1982年，Bartus提出“胆碱能假说”，认为学习和记忆能力的丧失与前脑基底核和海马区胆碱能神经功能下降有着密切的联系
      • 基于“胆碱能假说”的治疗策略
        • 提高突触间隙的ACh水平↑
          • AChE抑制剂——临床主要用药，只对症
            • 抑制AChE对ACh的水解，ACh水平↑
          • ACh释放增强剂
            • 乙酰左旋肉碱（乙酰左卡尼汀）
          • 胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性增强剂
          • 胆碱重吸收促进剂
        • 突触后拟ACh作用
          • M1受体激动剂
            • 沙可美林
    • β淀粉肽学说（β-amyloid hypothesis）
      • 假说
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        • 20世纪90年代初 ，Hardy提出了 “β淀粉肽假说” ，认为SP和NFT的产生是导致AD的根本原因，而不仅仅是病理表现
      • 基于“β淀粉肽假说”的治疗策略——治本
    • 氧化应激假说、金属离子假说、炎症假说
    • 其他神经功能：5-HT，Glu，GABA