药物合成卤化反应思维导图

这是一篇关于药物合成——卤化反应的思维导图，包含了卤加成反应、卤取代反应、卤置换反应等内容，需要可收藏。

卤化反应

• 卤加成反应
  • 与卤素的加成反应
    • 烯烃
      • 卤素作为亲电试剂对烯烃双键亲电加成，得到反式加成的二卤代烃
        • 烯烃的卤加成主要是指氯或溴，氟化物和碘化物主要通过卤置换反应。 溶剂：四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二硫化碳等非质子溶剂
    • 炔烃
      • 自由基加成反应，用于制备二卤烯烃
  • 与卤化氢的加成反应
    • 烯烃
      • 碳正离子过渡态机理（HF、HCl、HI），遵守马氏规则
      • 自由基加成（HBr），反马氏规则
      • 生成卤取代的饱和烃
    • 炔烃
      • 顺式加成产物，遵循马氏规则，得到单卤代烯烃
  • 其他卤加成反应
    • 次氯酸及次氯酸酯对烯烃加成
      • 亲电加成，遵循马氏规则，得到贝塔卤醇或其衍生物
      • 在亲核试剂中：H2O、ROH、DMF（二甲基甲酰胺）、DMSO（二甲亚砜）
    • N-卤代酰胺对烯烃加成
      • 酸催化，亲核溶剂中反应，属于亲电加成，遵循马氏规则，得到贝塔卤醇或其衍生物
      • N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS,NCS）；N-溴（氯）代乙酰胺（NBA,NCA）
    • 不饱和烃的硼氢化-卤解反应
      • 烯烃用硼烷硼氢化，在甲醇钠的甲醇溶液中与亲电性卤代试剂发生卤解反应，得到卤代饱和烃或卤代烯烃
      • 硼氢化试剂：硼烷（B2H6）、BH3/THF(四氢呋喃），BH3/MeS2，顺式加成，反马氏规则
• 卤取代反应
  • 脂肪烃的卤取代反应
    • 不饱和键上氢原子卤取代反应
      • 共轭多烯和杂环中双键碳上的氢可以用NCS或NBS等卤化试剂卤取代
      • 炔烃末端碳上的氢有一定酸性，在碱性条件下与卤素可以直接反应生成卤代炔烃
    • 烯丙位和苄基氢原子卤取代反应
      • 在四氯化碳、苯、石油醚等非极性溶剂中，高温、光照、自由基引发剂条件下，用N-卤代酰胺对烯丙位和苄位的活泼氢进行卤取代反应
      • 烯丙位——a-卤代烯烃；苄基——a-卤代芳烃。供电子基有利反应，吸电子基不利于反应
  • 芳烃的卤取代反应
    • 在路易斯酸催化剂（AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2)催化下芳烃和卤化试剂反应
      • 氟取代
        • 用XeF2、XeF4或酰基次氟酸酐（AcOF)直接反应
      • 氯取代
        • 氯单质在路易斯酸催化下可直接对芳烃进行氯取代反应
        • 常见氯代试剂还有NCS、HOCl、AcOCl、Cl2O、S2Cl2、SO2Cl2
      • 溴取代
        • 溴单质可直接反应，加入碘单质加快反应
        • 常见溴代试剂：NBS、HOBr、酰基次溴酸酐
      • 碘取代
        • 反应体系中要加入可除去碘化氢的氧化剂、碱性缓冲溶液或生成难溶盐的金属氧化物
      • 芳杂环化合物卤取代
  • 醛酮的a-卤取代反应
    • 酮a-卤取代反应
      • 用卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物等卤化试剂，在四氯化碳、氯仿、乙醚和乙酸等溶剂中发生a-卤取代反应，生成a-卤代酮
      • 亲电取代机理
        • 酸催化：供电子基团有利
        • 碱催化：吸电子基团有利
    • 醛a-卤取代反应
      • 在碱性条件下将醛转化成烯醇乙酸酯，然后与卤素反应
    • 不对称酮的选择性卤取代反应
      • 烯醇酯的卤取代反应
        • 将醛或酮用乙酸酐或乙酸异丙烯酯在酸催化下转化为烯醇乙酸酯，再与提供卤正离子的卤化剂反应可得a-卤代醛或酮
      • 烯醇硅烷醚的卤取代反应
        • 可直接与卤素反应，进行亲电加成，低温得到位阻较小动力学产物，高温热力学产物
      • 烯胺的卤取代反应
        • 酮与仲胺先脱水变为烯胺衍生物，然后卤化剂对烯胺双键亲电加成，水解可得a-卤代酮
        • 仲胺：哌啶、吗啉、四氢吡咯；卤化剂：卤素、N-卤代酰胺
  • 羧酸衍生物的a-卤取代反应
    • 酰卤、酸酐、腈、丙二酸、酯
      • a-氢原子活性较大，可直接与各种卤化剂进行卤取代反应
    • 饱和脂肪酸酯
      • 在强碱作用下生成烯醇B-负离子 ，和卤素温和反应，得到a-卤代产物
    • 羧酸
      • 羧酸a-氢原子活性小，要先转化为羧酸衍生物再反应
• 卤置换反应
  • 醇的卤置换反应
    • 醇和卤化氢
      • 属于亲核取代机理，分为SN1和SN2机理
        • 醇的氟置换：醇和氢氟酸在加入吡啶条件下反应
        • 醇的氯置换：叔醇和苄醇——浓盐酸或氯化氢气体；伯醇——卢卡斯试剂（浓盐酸、ZnCl2)
        • 醇的溴置换：可以直接用溴化氢（HBr)的乙酸溶液反应，也可以由浓硫酸滴入溴化钠（NaBr)和醇的水溶液制备
        • 醇的碘置换：先将醇转化为其他卤代物，再用碘化钠置换
    • 醇和卤化亚砜
      • 醇和卤化亚砜（SOX2)反应生成卤代烃、二氧化硫和卤化氢。氯化亚砜最常用
    • 醇和卤化磷
      • 醇和卤化磷（PX3/PX5）反应生成卤代烃和磷酸（酯），SN2机理
    • 醇和有机磷卤化物
      • 三苯磷卤化物（Ph3PX2)及亚磷酸三苯酯卤化物(PhO)3PX2由三苯磷，亚磷酸三苯酯和卤素或卤代烃反应获得，再经卤素负离子对亲电性打的醇烷基碳原子SN2反应，获得构型反转卤化物
    • 醇的间接卤置换反应
      • 对于活性不够的醇，可先用磺酰氯（TsCl或MsCl)制备成磺酸酯，再与碱金属卤化物反应制备卤代烃
  • 酚的卤置换反应
    • 酚羟基活性弱，用五卤化磷（PX5)和氧卤化磷(POX3）合用，才能高效合成卤代芳烃
  • 羧酸的卤置换反应
    • 羧羟基的卤置换反应
      • 羧酸可与PX3、PX5、POX3、SOX2和草酰氯（COCl2）进行羧羟基的卤置换反应，生成相应的酰卤
      • 脂肪羧酸卤置换活性高于芳香羧酸，供电子基增加芳香羧酸活性，吸电子基减弱活性
      • 磷卤化剂活性：PCl5>PBr3(PCl3)>POX3，分别对应吸电子芳香羧酸反应、脂肪羧酸反应、羧酸盐反应
    • 羧酸的脱羧卤置换反应
      • Hunsdiecke反应（汉斯狄克反应），羧酸银盐和卤单质反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳的卤代烃，属于自由基反应，有立体异构的反应后构型反转
      • Kochi反应（科奇反应），羧酸用四乙酸铅（LTA）和氯化锂在苯、吡啶或乙醚中加热发生反应，生成少一个碳原子的氯代烃，用于伯、仲、叔氯代烃合成
  • 其他卤置换反应
    • 卤化物的卤素置换反应
      • Finkelstein反应（芬克尔斯坦反应），丙酮中用碘化钠将氯代烃或溴代烃转化为碘代烃，SN2机理
    • 芳香重氮盐的卤置换反应
      • 芳香重氮盐化合物与卤化剂（金属卤化物、卤素、卤化氢）反应生成相应的卤代芳烃