发育毒性与致畸作用

这是一个关于发育毒性与致畸作用的思维导图，包含发育毒性的概述、 发育毒性的作用特点、母体毒性和发育毒性、 父源性发育毒性等。

发育毒性与致畸作用

• 发育毒性的概述
  • 发育毒性：出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响：
  • 研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关作用机制，发病原理，影响因素和毒物动力学
  • 胚胎毒性：胚体毒性和胎儿毒性(是否有胎儿器官形)
  • 发育毒物：在未诱发母体毒性的剂量下产生发育毒性的物质
  • 评定方法：发育毒性试验，其中主要为致畸实验
  • 发展：从畸胎学到毒理学 反应停事件
  • 致畸物/原：能引起致畸的环境因子
  • 致畸性/致畸作用：致畸物引起畸形的过程和特性
  • 畸形：发育生物体解剖学上形态结构的改变
  • 出生缺陷：婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常和功能缺陷
  • 不良妊娠结局：妊娠后不能产生外观正常和功能正常的子代，包括所有的不良结构，如流产，死胎，死缠产，发育异常等等
  • 概念范围：不良妊娠结局＞出生缺陷＞畸形
• 发育毒性的作用特点
  • 敏感期
    • 着床前期
    • 器官形成期
    • 胎儿期
      • 器官形成结束(以硬腭闭合为标志)后即进入胎儿期，直到分娩
      • 人类为第56-58天
      • 胎儿以组织分化，生长和生理学的成熟为特点
      • 不良作用表现：全身生长迟缓，特异的功能障碍，经胎盘致癌和偶见死胎
    • 围生期和出生后的发育期
  • 发育毒性存在剂量-反应模式和阈值
    • 发育毒性是否存在阈值问题仍然有待探究
  • 发育毒性的物种差异
• 母体毒性和发育毒性
  • 母体毒性：化学毒物对妊娠母体的有害效
    • 增重减慢
    • 功能异常
    • 临床症状
    • 甚至死亡
    • 目前常用增重减慢和死亡率来表示
  • 影响发育的母体因素
    • 遗传，疾病，营养，应急，胎盘毒性
  • 母体毒性和发育毒性的关系
    • 具有发育毒性，无母体毒性，如反应停
    • 二者兼有
    • 具有母体毒性，但不具有致畸作用
    • 在一定剂量下，可以既不表现母体毒性，又不表现胚胎毒性
• 父源性发育毒性
  • 引起父源性出生缺陷的因素
    • 遗传缺陷
    • 年龄因素
    • 外界暴露因素
    • 职业，生活习惯等等
  • 父源性发育毒性的主要表现
    • 自然流产或出生缺陷
    • 儿童肿瘤
    • 男女出生比例失调
• 发育毒性与致畸作用试验与评价
  • 评价
    • 哺乳动物发育毒性试验
      • 三阶段试验
        • 1段：生育力哥早期胚胎发育试验(一般生殖性试验)
        • 2段：胚体-胚胎毒性试验(致畸试验)
        • 3段：出生前后发育毒性试验(围生期毒性试验)
    • 流行病学研究和人类的证据
    • 发育毒性的替代实验
• ICH对人类用药危险性分析
• 发育毒性的初筛实验
  • 体内初筛实验
    • 哺乳动物：C.K实验，大鼠或小鼠，使用动物少，周期短，检测终点少
  • 体外初筛实验
    • 大鼠全胚胎培养
    • 胚胎细胞微团培养
    • 小鼠胚胎干细胞实验