药物动力学在药物研究中的应用

这是一篇关于《生物药剂学与药物动力学》药动学部分药物动力学在药物研究中的应用思维导图。药物代谢动力学主要是定量研究药物在生物体内的过程并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态规律的一门学科。

药物动力学在药物研究中的应用

• 临床前
  • 目的
    • 揭示新药在动物体内的动态变化规律，阐明药物ADME过程的动力学特征，提供药动学参数，为获得更为有效的药物提供参考
  • 意义
  • 实验设计基本原则
    • 试验药品
      • 药效或毒理研究所用的一致
      • 质量稳定
    • 受试动物
      • 健康成年
      • 小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、小型猪
      • 基本原则
        • 创新药：≥2种动物
          • 啮齿类
          • 非啮齿(哺乳动物)
        • 尽量在保持清醒状态的动物体内进行
        • 口服给药不宜使用兔等食草动物
    • 给药方式与剂量
      • 给药剂量
        • 3组剂量
          • 1个应相当于药效学试验有效剂量
          • 高剂量一般接近最大耐受量(MTD)
        • 非线性(有显著差异)→要研究剂量对药动学影响
        • 无显著差异→线性
        • 不可任意加大剂量
      • 给药方式，途径
        • 尽可能与临床用药一致
        • 口服一般给药前禁食≥12h
        • 注意禁食时间(避免自相残杀)
    • 取样时间点安排
      • 兼顾ADME各项
      • 通常9-13个点
      • 采样持续时间3个t1/2以上，或Cmax的1/10以下
    • 分析方法
      • 专属性强
      • 准确
      • 灵敏
      • 精密
    • 研究报告
      • 具体试验数据及分析与评价
  • 研究方法
    • C-t曲线
      • 动物数的确定
        • 每个取样点≥5个数据
        • 避免合并样本(最好从同一个体取样)
        • 雌雄各半(单一性别用药除外)
      • 取样时间点
        • 采集空血
        • 兼顾ADME
          • 吸收相：≥2-3
            • 第一个点避免Cmax
            • Cmax附近至少3个
          • 多室模型→分布相
          • 消除相≥4-6个
        • 3-5个t1/2或1/10-1/20的Cmax
      • 药动学参数
        • 静注给药
          • t1/2，V,AUC,CL
        • 血管外
          • t1/2,V,AUC,CL,Cmac,tmax
    • 药物的吸收
      • 整体动物、离体模型
      • 在体回肠灌流法
      • 外翻肠囊法
      • Caco-2细胞模型(单层细胞)
    • 药物的分布
      • 实验动物
        • 小鼠
        • 大鼠
      • 每个时间点≥5个数据
      • 心肝脾肺肾，胃肠道，生殖腺，脑，体脂，骨骼肌
      • ≥3个时间点
    • 血浆蛋白结合试验
      • 常用方法
        • 平衡透析法，超过滤法，分配平衡法，凝胶过滤法，光谱法
      • ≥3个浓度×≥3次重复试验
    • 药物生物转化研究
      • 确定药物代谢酶
      • 考察单一酶对药物作用
      • 考察可能的药物代谢过程相互作用及
• 临床
  • Ⅰ期
    • 初步的临床药理学及人体安全性评价试验
    • 研究对象
      • 健康受试者
      • 成年18-45(同批不宜相差过大)
      • 体重指数19-24
  • Ⅱ期
    • 新药的有效性和安全性初步评价
    • 少数患者志愿者
  • Ⅲ期
    • 治疗作用的确证阶段
    • 目标适应症患者(多)
  • Ⅳ期
    • 上市后的应用阶段
    • 特别观察特殊群体
  • 给药
    • 8-12例
  • 取样
    • ≥10-12个 11-13
      • 吸收分布≥2-3
      • 平衡相≥3
      • 消除相4-6
      • 3-5t1/2或1/10-1/20Cmax
    • 常尿液
• 生物利用度与生物等效性
  • 生物利用度(BA)
    • 药物吸收进入体循环的程度与速度
    • 分类(参比制剂不同)
      • 绝对生物利用度F
        • eg：静脉注射剂
      • 相对生物利用度(Fr)
        • 市场认可、吸收较好且临床有效 国内外已经上市的同类药物相同剂型的制剂或被仿制的原制剂
  • 生物等效性(BE,bioequivalence)
    • 一种药物不同制剂在相同的试验条件下，给予相同剂量，反映其吸收程度和吸收速度的主要药物动力学参数无统计学差异
  • 药学等效性(pharmaceutical equivalence)
    • 两个制剂含等量的相同活性成分， 具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可认为是药学等效。
• 生物样品检测方法
  • 样品特点
    • 药物浓度低
    • 药物浓度变化范围大
      • 内标法
    • 干扰组分多，不确定
    • 样品不能重复
  • 测定方法要求
    • 良好的选择性
    • 足够的灵敏度
      • 信噪比低，灵敏度高
      • 检测限
        • S/n=1/3
      • 最低定量限
        • 标准曲线S/n=1/10
    • 较宽的线性范围
      • 不得用外推法计算样品浓度
    • 足够的准确度
      • 回收率
        • 空白85-115%
        • 检测限附近80-110%
      • 加样回收率(加标准品)
    • 精密度
      • RSD(15%以内)
        • SD/x
        • 日内，日间RSD
    • 生物样品稳定性
      • 样品及时冷冻，临测解冻