药剂学-片剂

这是一个关于片剂的思维导图，总结了分类、常用辅料、制备方法、 包衣等内容。希望此脑图对你有所帮助！

片剂

• 分类
  • 口服片剂
    • 片剂
      • 药物与辅料混合压制而成的普通片剂，俗称素片
    • 包衣片（coated tablets）
      • 在普通片的表面包被衣膜的片剂。
      • 根据包衣材料的不同，包衣片可取相应的名称。
        • 包衣材料为蔗糖的称糖衣片（sugar-coated tablets）
        • 包衣材料为高分子成膜材料（如轻丙甲纤维素）的称薄膜衣片（film-coated tablets）
        • 包衣材料为肠溶性高分子材料的称肠溶衣片（enteric-coated tablets）
    • 泡腾片（effervescent tablets)
      • 通常含有碳酸氢钠和有机酸，遇水时两者反应生成大量的二氧化碳气体而呈泡腾状。
      • 一般来讲，泡腾片中所含的药物应当是水溶性的，有机酸可选用枸橼酸、酒石酸等。
    • 咀嚼片（chew able tablets）
      • 通常加入蔗糖、甘露醇、山梨醇、薄荷、食用香料等以调节口味。
    • 分散片（dispersible tablets）
      • 在水中能迅速崩解并均匀分散后服用的片剂。
      • 水中分散后可直接饮用，也可将片剂直接置于口中含服或吞服。
      • 一般来讲，分散片中所含的药物是难溶性的，分散后呈混悬状态，如罗红霉素分散片。
      • 分散片中应添加助悬剂，如瓜尔胶，在分散后可增加混悬液的黏度或稠度以维持混悬状态。
    • 缓释片（sustained-release tablets）
      • 在规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂
      • 与相应的普通制剂相比，具有服药次数少、作用时间长、毒副作用少的特点。
    • 控释片（controlled-release tablets）
      • 在规定的释放介质中缓慢且恒速释放药物的片剂。
      • 与相应的缓释片相比，血药浓度更加平稳
    • 多层片（multilayer tablets）
      • 由两层或多层构成的片剂。
      • 每层含不同的药物和辅料，这样可以避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化，或者制成缓释和速释组合的双层片
    • 口腔崩解片（orally disintegrating tablets)
      • 在口腔中能迅速崩解的片剂，一般吞咽后发挥全身作用。
      • 特点是服药时不用水，特别适合于有吞咽困难的患者或老人和儿童。
      • 常加入山梨醇、赤藓糖、甘露醇等作为调味剂和填充剂
  • 口腔用片剂
    • 舌下片（sublingual tablets）
      • 系指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收而发挥全身作用的片剂。
      • 可避免肝脏对药物的首关效应，主要用于急症的治疗，如硝酸甘油舌下片用于心绞痛的治疗。
    • 含片（troches，lozenges）
      • 系指含于口腔中缓缓溶化产生局部或全身作用的片剂。
      • 含片中的药物应是易溶性的，主要起局部消炎、杀菌、收敛、止痛或局部麻醉作用，如复方草珊瑚含片等。
    • 口腔贴片（buccal tablets）
      • 系指粘贴于口腔内，经黏膜吸收后起局部或全身作用的片剂在口腔内缓慢释放药物，用于口腔及咽喉疾病的治疗，如甲硝唑口腔贴片等。
  • 外用片剂
    • 可溶片（soluble tablets）
      • 系指临用前能溶解于水的非包衣片。
      • 一般用于漱口、消毒、洗涤伤口等，如复方硼砂漱口片、利福平（眼用）片等。
    • 阴道片（vaginal tablets）与阴道泡腾片
      • 系指置于阴道内发挥作用的片剂。
      • 主要起局部消炎、杀菌、杀精子及收敛等作用，也可用于性激素类药物
• 常用辅料
  • 稀释剂
    • 特点
      • ①稀释剂（diluents）亦称填充剂(fillers）。
      • ②片剂的直径一般不小于6 mm，片重多在100 mg以上，否则不便使用。
      • ③稀释剂的作用
        • 增加片剂的重量（或体积）；
        • 改善药物的压缩成型性；
        • 提高含量均匀度，特别是小剂量药物的片剂
    • 淀粉（starch）
      • 淀粉有玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉等，其中玉米淀粉最常用。
      • 玉米淀粉粒径为5-30 um
      • 含水量在10%-14%范围内
      • 具有黏附性，其流动性与压缩成型性较差，但性质稳定
      • 可与大多数药物配伍，外观色泽好，价格便宜，是固体制剂中最常用的辅料。
      • 常与可压性较好的蔗糖粉、糊精等混合使用。
    • 蔗糖（sucrose）
      • 从甘蔗和甜菜中提取而得。
      • 在水中极易溶解，在无水乙醇中几乎不溶。
      • 在室温和中等湿度条件下稳定，在高温（110~145℃）或在酸性条件下不稳定，变为转化糖（葡萄糖和果糖）
      • 本品黏合力强，可增强片剂硬度，但吸湿性较强，长期贮存会使片剂的硬度过大，延缓崩解或溶出。
    • 糊精（dextrins）
      • 糊精是将部分水解的淀粉在干燥状态下经加热改性制得的聚合物，在沸水中易溶，在乙醇中不溶。
      • 具有较强的聚集、结块趋势，使用不当会使片面出现麻点、水印等，有时会造成片剂的崩解或溶出迟缓。
      • 常与蔗糖、淀粉配合使用。
    • 乳糖（lactose）
      • 从牛乳中提取而得，分无水α-乳糖、一水α-乳糖和B-乳糖，常用一水α乳糖。
      • 一水α-乳糖水中易溶，在乙醇中不溶。
      • 用乳糖制得的片剂表面光洁，性质稳定，可与大多数药物配伍。
      • 由喷雾干燥法制得的乳糖为类球形，流动性和可压性良好，可供粉末直接压片用
    • 预胶化淀粉（pregelatinized starch）
      • 将淀粉部分或全部胶化而成，目前上市的品种是部分预胶化淀粉。
      • 在冷水中可溶10%~20%，不溶于乙醇。
      • 具有良好的流动性、可压性、润滑性及干黏合性，并具有较好的崩解作用。
      • 作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。
    • 微晶纤维素(micro crystalline cellulose,MCC）
      • 系从纯棉纤维经水解制得。
      • 为白色或类白色粉末，无臭无味，由多孔微粒组成。
      • 具有较强的结合力与良好的可压性，亦有“干黏合剂”之称，可用作粉末直接压片。
      • 一般片剂中含20%以上的微晶纤维素时崩解性能较好
    • 无机盐类
      • 常用一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、二水硫酸钙等。
      • 其中二水硫酸钙较为常用，其性质稳定，无臭无味，微溶于水，可与多种药物配伍，制成的片剂外观光洁、硬度和崩解度较好，对药物也无吸附作用。
    • 糖醇类
      • 甘露醇（mannitol）和山梨醇（sorbitol）互为同分异构体。
      • 甜度约为蔗糖的一半，在溶解时吸热，有凉爽感，适用于咀嚼片、口腔崩解片等。但价格较贵，常与蔗糖配合使用。
      • 赤藓糖（eri th rito l），其甜度为蔗糖的80%，溶解速度快，有较强的凉爽感，口服后不产生热量，在口腔内pH不下降（有利于保护牙齿）等，是制备口腔崩解片的优良辅料，但价格昂贵。
  • 润湿剂和黏合剂
    • 润湿剂
      • 系指本身没有黏性，而通过润湿物料诱发物料黏性的液体。常用的润湿剂有蒸馏水和乙醇。
      • 蒸馏水（distilled water）
        • 是首选的润湿剂
        • 但制粒后干燥温度高、干燥时间长，不适合用于对水敏感的药物。
        • 当处方中的水溶性成分较多时易出现结块、润湿不均匀、干燥后颗粒发硬等现象。
      • 乙醇（ethanol）
        • 可用于遇水易分解的药物或遇水黏性太大的药物。
        • 中药干浸膏的制粒中常用乙醇-水混合液，随着乙醇浓度的增大，润湿后所产生的黏性降低，常用浓度为30%~70%，可根据物料性质与试验确定适宜的乙醇浓度。
    • 黏合剂
      • 淀粉浆
        • 淀粉在水中受热后糊化（ge latinization）而得玉米淀粉的糊化温度是73℃。
        • 淀粉浆的制法有两种—一煮浆法和冲浆法。
        • 淀粉价廉易得、黏合性良好，因此是制粒中首选的黏合剂，但是不适合遇水不稳定的药物。
      • 纤维素衍生物
        • 甲基纤维素（methyl cellulose，MC）
          • 系甲基醚纤维素。
          • 在水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液，在热水及乙醇中几乎不溶。
        • 羟丙纤维素（hydroxy prop yl cellulose,HPC)
          • 系2-经丙基醚纤维素，商品名为hyprolose相对分子质量为4万～91万。
          • 在冷水中溶解成透明溶液，加热至45~50℃时形成凝胶状。
          • HPC的吸湿性较其他纤维素小，可溶于水和乙醇，而且黏度规格较多，是优良的黏合剂。
          • 高黏度的HPC可用于凝胶骨架的缓释片剂
        • 羟丙甲纤维素（hydroxy prop yl methyl cellulose,HPMC)
          • 系指z-羟丙基甲基醚纤维素，商品名为hypromellose。
          • 一般在通用名后附四位数字来表示取代基含量的型号，如HP MC 2208、2906和2910。前两位数字代表甲氧基的大约百分比，后两位数字代表经丙基的百分数。
          • 在冷水中溶胀并溶解；不溶于热水与乙醇，但可溶于水和乙醇的混合液。
          • HPMC不仅用于制粒的黏合剂，而且在凝胶骨架片缓释制剂中也得到广泛的应用。
        • 羧甲纤维素钠(carbo xy methyl cellulose sodium,CMC-Na)
          • 有吸湿性。
          • 含水量一般少于10%,含水量超过20%时容易结块，要注意密闭保存。
          • 在水中先溶胀后溶解，在乙醇中不溶。
          • CMC-Na常用于可压性较差的药物。
      • 聚维酮（povidone,PVP）
        • 有吸湿性。
        • 在水、乙醇中溶解，因此制备黏合剂时，根据药物的性质选用水溶液或乙醇溶液。
        • 常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中，最大的缺点是吸湿性强。
      • 明胶（gelatin）
        • 遇水会膨胀变软，能吸收其自身质量5-10倍的水。
        • 在乙醇中不溶，在酸或碱中溶解。
        • 在热水中溶解，在冷水中形成胶冻或凝胶，故制粒时明胶溶液应保持较高的温度。
        • 明胶的缺点是制粒干燥后颗粒比较硬。
        • 适用于在水中不需崩解或延长作用时间的口含片等。
  • 崩解剂
    • 崩解剂的作用机制
      • 毛细管作用
      • 膨胀作用
      • 润湿热
      • 产气作用
    • 崩解剂的加入方法
      • 外加法
      • 内加法
      • 内外加法
        • 比较理想的加入方法
    • 干淀粉
      • 是一种经典的崩解剂，在100~105℃下干燥1小时，含水量在8%以下。
      • 干淀粉的吸水性较强，其吸水膨胀率为186%左右。
      • 干淀粉适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，而对易溶性药物的崩解作用较差。
        • 这是因为易溶性药物遇水溶解，堵塞毛细管，不易使水分通过毛细管渗入片剂的内部，因此妨碍片剂内部的淀粉吸水膨胀
    • 羧甲淀粉钠（sodium carbo xy methyl starch,CMS-Na）
      • 为淀粉的酸甲醚的钠盐，不溶于水，吸水膨胀作用非常显著，其吸水后膨胀率为原体积的300倍
      • 是一种“超级崩解剂”
    • 低取代羟丙纤维素
      • 其中LH-11粒径最大，常用于直接压片的崩解剂
      • LH-21粒径适中，主要用于湿法制粒片剂的崩解剂。
      • 由于表面积和空隙率很大，具有快速吸水膨胀的性能，吸水膨胀率一般在500%~700%
      • 也是一种“超级崩解剂”。
    • 交联酸甲纤维素钠(cro s carmel lose sodium,CCMC-Na）
      • 羧甲纤维素钠经化学交联而得，不溶于水，但能吸收数倍于自身重量的水，膨胀为原体积的4-8倍，所以具有较好的崩解作用。
      • 当与羧甲淀粉钠合用时崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会下降
    • 交联聚维酮（polyvinylpolypyrrolidone，PVPP）
      • 在水中不溶，但在水中迅速表现出毛细管作用和优异的水化能力，最大吸水量为60%，膨胀倍数为2.25~2.30，无胶凝倾向。
      • PVPP的崩解性能十分优越，也是一种“超级崩解剂”
    • 泡腾崩解剂（effervescent disintegrants）
      • 是专用于泡腾片的特殊崩解剂，最常用的是由碳酸氢钠与枸橼酸组成的混合物。
      • 遇水时产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。
      • 含有这种崩解剂的片剂应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效。
  • 润滑剂
    • 助流剂（glidant）
      • 降低颗粒之间的摩擦力，从而改善粉体流动性；
    • 抗粘剂（anti-adherent）
      • 一般在压片时，防止物料黏附于冲头与冲模表面，以保证压片操作的顺利进行，并使片剂表面光洁
    • 润滑剂（lubricant）
      • 是狭义的润滑剂，即降低物料与模壁之间的摩擦力，以保证在压片和推片时压力分布均匀，从模孔推片顺利
    • 作用机制
      • 改善粒子表面的静电分布
      • 改善粒子表面的粗糙度，减少摩擦力
      • 改善粒子的选择性吸附，减弱粒子间的范德华力
    • 常用的润滑剂
      • 硬脂酸镁
        • 用量一般为0.1%~1%，用量过大时会使片剂的崩解（或溶出）迟缓。
        • 另外，镁离子影响某些药物的稳定性，如阿司匹林等，应注意配禁忌。
      • 微粉硅胶（aerosil）
        • 为白色粉末，比表面积大，触摸有细腻感，常用量为0.1%~0.3%
        • 常用的助流剂
      • 滑石粉
        • 常用量一般为0.1%~3%，最多不要超过5%，过量时反而流动性差。
      • 氢化植物油（hydrogenated vegetable oil）
        • 由精制植物油经催化氢化制得。溶于液体石蜡。
        • 应用时，一般将其溶于轻质液状石蜡，然后喷于干颗粒上，以利于均匀分布，用作润滑剂。
        • 常用量为1%~6%(W/W），常与滑石粉联合使用
      • 聚乙二醇类（PEG）
        • 具有良好的润滑效果。由于水溶性好，对崩解和溶出的影响较小
      • 十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate）
        • 为阴离子型表面活性剂，白色或乳白色，有光滑感，带有苦皂味，微有脂肪臭，溶于水形成乳白色溶液。
        • 在粉末的处理中具有抗静电和良好的润滑作用，并且能够促进片剂的崩解和药物的溶出。
  • 色、香、味及其调节剂
    • 为了改善口味和外观，在片剂中经常加入着色剂（color ants）、芳香剂（flavours）和甜味剂（sweeteners)等。
    • 色素必须是药用级，最大用量一般不超过0.05%。
    • 注意色素与药物的反应以及干燥中颜色的迁移。
    • 香精的加入方法是将香精溶解于乙醇中，均匀喷洒在已经干燥的颗粒上；微囊化固体香精可直接加人已干燥的颗粒中压片。
• 制备方法
  • 湿法制粒压片法
    • 不适用于热敏性、湿敏性、极易溶解的物料
  • 干法制粒压片法
    • 常用于遇水不稳定的药物的片剂生产中
  • 直接压片法
    • 适用于对湿、热不稳定的药物
  • 半干式颗粒压片法
    • 适用于对湿、热敏感，而且压缩成型性差的药物
• 包衣
  • 糖包衣
    • 包防水层（waterproofing）
      • 首先在素片上包不透水的隔离层，以防止在后面的糖包衣过程中水分浸入片芯。
      • 用于隔离层的材料多为水不溶性成膜材料，如玉米朊、虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）等，溶于乙醇中使用。
    • 包粉衣层（sub coating）
      • 为消除片剂的棱角，在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层
      • 主要材料是糖浆和滑石粉。糖浆的浓度为65%~75%(g/g）,滑石粉为过100目筛的粉
      • 片芯的形状应为边缘很薄的双面凸形片，可减少增重，而且美观
    • 包糖衣层（smoothing）
      • 粉衣层表面比较粗糙、疏松，因此再包糖衣使其表面光滑平整、细腻坚实。
      • 操作要点是加入稍稀的糖浆，逐次减少用量，在低温（40℃下吹风干燥，一般包制10~15层。
    • 包有色糖衣层（coloration）
      • 糖浆中添加食用色素可包有色糖衣，主要目的是为了便于识别与美观，一般需包制8~15层
    • 打光（polishing）
      • 为了增加片剂的光泽和表面的疏水性进行打光，常用材料为川蜡
  • 薄膜包衣材料
    • 组成
      • 通常由包衣材料（film former）、增塑剂（plasticizer）、释放速度调节剂、增光剂、固体物料、色料（color ants）和溶剂等组成。
    • 包衣材料
      • 优点
        • 一般来说，先将包衣用高分子材料溶解在适宜的溶剂（水或非水溶剂）中，然后包于固体制剂上。
        • 目前水分散体系（aqueous dispersion）得到广泛的应用，其优点是难溶性高分子材料不需用有机溶剂溶解，在水性环境中实施包衣。
        • 水分散体包衣后须进一步加热硫化（curing），使形成连续的包衣膜。
      • 按衣层的作用分
        • 普通型包衣材料
          • 主要用于改善吸潮和防止粉尘等的薄膜衣材料，如羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素
        • 缓释型包衣材料
          • 常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit RS，Eudragit RL）和乙基纤维素。
          • 这些材料在整个生理pH范围内不溶，具有溶胀性，对水及水溶性物质有通透性，因此可作为调节释放速度的包衣材料
        • 肠溶型包衣材料
          • 肠溶聚合物有耐酸性，通常在十二指肠及以下部位很容易溶解，
          • 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP)、聚乙烯醇酞酸酯（PAP)、丙烯酸树脂（Eudragit S100，L 100)、羟丙甲纤维素酞酸酯（HP MCP）等。
    • 增塑剂
      • 增塑剂能改变高分子薄膜的物理机械性质，使其更柔顺，有利于包衣。
      • 聚合物与增塑剂之间要具有化学相似性，例如甘油、丙二醇、PEG等带有羟基，可作某些纤维素衣材的增塑剂
      • 脂肪族非极性聚合物可用精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液状石蜡、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯和邻苯二甲酸二丁酯（二乙酯）等。
    • 释放速度调节剂
      • 释放速度调节剂又称致孔剂（pore-forming agents）
      • 一般为水溶性极好的小分子糖、盐或高分子材料，如蔗糖、氯化钠、表面活性剂以及PEG等。
    • 固体物料及色素
      • 在包衣过程中有些聚合物的黏性过大时，加入固体粉末状润滑剂，以防止颗粒或片剂的粘连，如滑石粉、硬脂酸镁等。
      • 色素的应用主要是为了便于鉴别、防止假冒，并且满足产品美观的要求，也有遮光作用
    • 薄膜包衣设备
      • 分类
        • 锅包衣装置
          • 主要用于片剂的包衣
        • 转动包衣装置
          • 常用于小丸的制备与包衣
          • 转动包衣装置的特点
            • ①粒子运动主要靠圆盘的机械运动
            • ②由于粒子间剪切运动激烈（类麻花状），减少粘连，可用于微丸的包衣
            • ③在操作过程中可开启上盖，直接观察颗粒的运动与包衣情况
            • ④缺点：粒子运动激烈，易磨损颗粒，不适合脆弱粒子的包衣
        • 流化包衣装置
          • 适合用于微丸的包衣