药物溶解与溶出及释放

这是一篇关于药物溶解与溶出及释放的思维导图，详细的归纳了增溶、助融、潜溶、成就、品型影响等内容知识。

第三章药物溶解与溶出及释放

• 第二节 增加药物溶解度的原理、方法及影响因素
  • 增溶
    • 原理：某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。
    • 增溶作用：加入表面活性剂增加药物在水中的溶解度。
    • 增加药物在水中的表面活性剂称为增溶剂。
    • 增溶作用机制：
      • 表面活性剂在水溶液中达 到 临 界 胶 束 浓 度（CMC) 后，一些水不溶性或微溶性药物在胶束中的溶解度可显著增加。
    • 影响增溶的因素
      • 增溶剂的种类
        • 种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多。
        • 对极性或非极性溶质，非离子型增溶剂的HLB值越大，其增溶效果越好。但极性药物，结果相反。
      • 药物的性质
        • 增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量越大，增溶量越小。
      • 加入顺序
        • 一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释
      • 增溶剂的量
        • 若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变浑浊。
  • 助溶
    • 原理：难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复 盐、缔合物等，增加溶解度，这第三种物质称为助溶剂。
    • 常用助溶剂：水溶液体系中助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。
  • 潜溶
    • 原理：为了提高难溶性药物的溶解度，使用两种或多种混合溶剂，在混合溶剂中各溶剂达到一定比例时，药物的溶解度出现最大值，称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。
    • 常与水组成潜溶剂：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。（甲硝唑在水-乙醇混合溶剂中溶解度大大提高）
  • 成盐
    • 难溶性药物制成可溶性盐是解决难溶性药物溶解度的常用方法
    • 难溶性药物分子中引入亲水基团增加其水中溶解度
  • 晶型影响
    • 无定型结构的药物，无晶格约束，自由能大，溶解速度和溶解度较结晶型药物大
    • 假多晶型药物是在药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型发生变化，形成药物的溶解化物。
    • 溶解度和溶解速度：无定型>无水物>水合物
  • 固体分散体
    • 概述：固体分散体(solid dispersion)：是指将难溶性药物高度分散（以分子、胶体、微晶或无定型态）在固体分散材料中形成的一中固体分散物。
    • 目的：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率以提高药物的吸收
    • 分类
      • 按药物的溶出行为分：速释型、缓释型、肠溶型
      • 按固态分散体的制备原理分：低共溶物、固体溶液、共沉淀物、玻璃溶液
    • 固体分散载体材料的特点：
      • 水溶性；生理惰性、无毒；不与药物发生化学反应，不影响药物的化学稳定性；不产生与药物治疗目的相反的作用；能达到药物的最佳分散状态；来源易得、成本低廉
    • 固体分散体的特点：
      • 增加难溶性药物得溶解度和溶解速率
      • 控制药物释放速度、部位
      • 掩盖药物的不良嗅味和刺激性
      • 液体药物固体化
      • 利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化增加药物的稳定性
    • 常用水溶性载体材料
      • 聚乙二醇（PEG）
      • 聚乙烯吡咯烷酮（PVP）类
      • 表面活性剂类：Pluronic F68，聚氧乙烯（PEO），聚酸乙烯（PC）。
      • 纤维素衍生物：羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）
      • 糖类与醇类
        • 糖类—壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖等；
        • 醇类—山梨醇、甘露醇、木糖醇等；
      • 有机酸类
    • 固体分散体的制备
      • 熔融法
        • 定义与制备过程：将药物与载体材料混匀，加热 至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融 物倾倒在不锈钢板上成薄膜，用冷空气或冰水使其 骤冷成固体
      • 溶剂蒸发法
        • 定义与制备过程：也称溶剂法或共沉淀法，将药物与载体 材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物。
        • 优点：避免高热 缺点：溶剂残留
        • 除去溶剂：减压或加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥
      • 溶剂-熔融法
        • 定义与制备过程：也将药物先溶于适当溶剂中，将 此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后， 按熔融法冷却处理
      • 研磨
        • 定义与制备过程：药物与较大比例的载体材料混合 后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助 机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢 键相结合，形成固体分散体
        • 常用载体材料：微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类
  • 包合物
    • 概述：系指一种分 子被全部或部分包含于另一种分子的空穴 结构内形成的特殊复合物。由主分子和客分子两部分组成。主分子是包和材料，具有空穴结构，足以将客分子（药物）容纳在内。
    • 特点
      • 药物分子与包合材料分子通过范德华力形成包合物后，溶解度增大，稳定性提高。
      • 可实现液体药物粉末化
      • 可防止挥发性成分挥发
      • 掩盖药物不良气味和味道
      • 调节释药速度，提高药物的生物利用度
      • 降低药物的刺激性和毒副作用
    • 常用的包合材料
      • 环糊精、环糊精衍生物（羟丙基-β-CYD，甲基-β- CYD）
      • 羟丙基-β-CYD是目前对药物增溶和提高药物稳定性最好的CYD衍生物
    • 制备方法：
      • 饱和水溶液、法研磨法、超声波法、冷冻干燥法、喷雾干燥法
    • 包合作用的影响因素：
      • 主分子和客分子的大小；客分子的极性；主、客分子的比例；包合方法；工艺条件
  • 纳米化
    • 概念：减少粒径的办法来增大难溶性药物的溶解度，通过微粉化技术特别是纳米化技术可提高难溶性药物的溶解度。
    • 纳米化的方法
      • 粉碎法、纳米结晶法、沉淀法