第四章 中枢神经系统药物

这是一篇关于第四章 中枢神经系统药物的思维导图，包含镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神病、药镇痛药、 抗抑郁药等。

第四章 中枢神经系统药物

• 镇静催眠药
  • 苯二氮卓类
    • 结构特征
      • 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的苯二氮卓类母核
    • 代表药物
      • 氯氮卓 奥沙西泮 替马西泮 三唑仑 溴替唑仑
      • 地西泮
        • 1，4-苯并二氮杂卓
        • 水解性：开环生成黄色的2-甲氨基-氯-二苯甲酮和甘氨酸
        • 经肝脏代谢
    • 理化性质
      • 水解性
        • 1，2位的酰胺键：
          • 三唑环：增加稳定性，提高亲和力
          • 咪唑环：起效快，作用短，碱性强
        • 4，5位的亚胺键：开环可逆，中性和碱性脱水闭环；7，12位有强吸电子基团时，环合容易进行
          • 四氢噁唑环：增加作用
        • 酸性条件下，易发生水解开环；唑仑类因为1，2位并合杂环而增加稳定性；替唑仑类是苯环被噻吩替代
    • 构效关系
    • 体内代谢
      • 去N-甲基 C-3位上羟基化 苯环酚羟基化 氮氧化合物还原 1，2位开环
  • 非苯二氮卓类GABAa受体激动剂
    • 新型催眠药
      • 阿吡坦（部分激动剂） 佐匹克隆（第三代催眠药）扎来普隆（吡唑并嘧啶）
      • 唑吡坦，选择性地与苯二氮卓w1受体亚型结合
  • 其它苯二氮卓类药物
    • 巴比妥类药物：治疗指数低，成瘾性强，仅在癫痫药中少用
    • 水合氯醛
    • 内源性物质：褪黑素：雷美替胺 他司美琼
• 抗癫痫药
  • 酰脲类
    • 巴比妥类
      • 环丙二酰脲的衍生物
      • 本身无活性，5位亚甲基上的两个氮原子被烃基取代后有活性
      • 5，5-二取代基的环丙二酰脲类
      • 代表药物：
        • 异戊巴比妥：吡啶硫酸铜→紫色络合物
        • 硫喷妥钠：吡啶硫酸铜→绿色络合物
      • 理化性质：
        • 弱酸性：内酰胺-内酰亚胺，形成烯醇型；溶于氢氧化钠，碳酸钠，不溶于碳酸氢钠；弱于碳酸，钠盐不稳定，易吸收二氧化碳析出沉淀
        • 水解性：互变异构分子双内酰亚胺结构，比酰胺易水解；与亚硝酸钠-硫酸试液显橙黄-橙红
        • 非特异性结构：受pKa和lgP影响；作用时间长短与5，5位取代基在体内的代谢过程有关（是否稳定）
      • 构效关系
    • 乙内酰脲类
      • 环上少一个羰基，为五元环的乙内酰脲类
      • 苯妥英钠
        • 理化性质：
          • 苯妥英几乎不溶于水，有弱酸性，溶于氢氧化钠溶液生成苯妥英钠
          • 苯妥英钠水溶液显碱性，吸收二氧化碳有白色沉淀
          • 有环内酰脲结构，与碱加热，释放出氨
          • 成盐反应:
            • 与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色
            • 鉴别：苯妥英钠加入二氯化汞，生成白沉，在氨试液中不溶 ； 苯巴比妥汞盐反应，生成白沉，溶于过量硝酸汞试剂和氨试液中
        • 代谢：氧化上羟基与葡糖醛酸结合
  • 二苯并氮杂卓类
    • 卡马西平
      • 避光干燥
      • 两个苯环与氮杂卓环通过烯键连成一个共轭体系，其乙醇溶液在波长235nm与285nm波长处有最大吸收
      • 水溶性差，吸收慢且不规则，代谢产物10，11-环氧化卡马西平仍具有活性，导致再生性贫血障碍
      • 长时间光照，固体表面由白色变橙色
    • 奥卡西平:缺少氧化代谢
  • 苯二氮卓类
  • γ氨基丁酸类似物
    • 普洛加胺：
      • γ-氨基丁酰胺前药，拟GABA药；亚氨基可水解
      • 二苯甲亚基为载体部分，与γ-氨基丁酰胺相连
  • 脂肪羧酸类及其他类：丙戊酸钠
• 抗精神病药
  • 吩噻嗪类
    • 丙嗪/奋乃静类含硫氮杂蒽母核的吩噻嗪类
    • 构效关系
    • 代表药物：
      • 氯丙嗪（冬眠灵）
        • 结构
        • 理化性质
          • 极易溶于水，水溶液显酸性
          • 还原性：酚噻嗪母核易被氧化（上羟基，成醌）；加入抗氧剂，降低Ph
          • 光化毒反应：空气中变为红棕色
        • 合成路线：Ullmann反应
  • 噻屯类（硫杂蒽类）
    • 用碳原子替换吩噻嗪母核中的10位N原子，并通过双键与碱性侧链连接
    • 顺式异构体活性大于反式异构体
  • 丁酰苯类
    • 代表药物
      • 氟哌啶醇
        • 结构
        • 室温避光保存，受光照颜色加深；受光照部分讲解
        • 片剂处方中避免使用乳糖
      • 匹莫奇特
  • 二苯并二氮杂卓类及其衍生物
    • 代表药物
      • 氯氮平
        • 结构
        • 口服吸收好，首过消除显著
        • 非典型抗精神病药代表：阻断DA受体，拮抗5-HT2受体作用
        • 典型副作用：粒细胞缺乏症
      • 利培酮 奥氮平 佐替平
  • 苯甲酰胺衍生物类
    • 甲氧氯普胺（灭吐灵）
      • 结构
    • 舒必利：含有吡咯烷基
• 镇痛药
  • 吗啡生物碱
    • 吗啡
      • 五个环组成；天然存在为左旋吗啡；作用于阿片受体
      • 结构
      • 理化性质
        • 还原性:空气中被氧化，生成伪（双）吗啡
        • 吗啡盐类的水溶液在酸性稳定，在中性或碱性被氧化；防止吗啡氧化的方式①调整Ph3-5②冲入氮气③加入抗氧剂
        • 脱水重排：酸性溶液中加热，得具有邻苯二酚结构的阿扑吗啡（多巴胺受体激动剂；极易被氧化，可用稀硝酸氧化成邻苯二醌而显红色，用作鉴别）；可作镇吐剂
        • 吗啡被铁氰化钾氧化后与三氯化铁溶液反应，生成亚铁氰化钾（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，用于鉴别
        • 生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂，甲醛硫酸试液反应，显紫堇色；与钼硫酸试液反应由紫色→蓝色→棕绿色
      • 吗啡的半合成衍生物
        • C3-酚羟基烷基化（醚化酰化）：镇痛减低，成瘾性降低；甲醚化得可待因，弱μ受体激动剂，轻度成瘾性；镇咳药
        • C3-羟基 C6-羟基乙酰化后，得海洛因；（副）作用增强；
        • C6-羟基氧化成酮，C7、8位双键氢还原：得氢吗啡酮（14位上羟基得羟吗啡酮）；两者3位羟基甲基化，分别得氢可酮（甲醚化）、羟考酮
        • C6,14位成桥，C7改变；得埃托啡（桥乙烯基氢化得二氢埃托啡，N-甲基换环丙甲基得丁丙诺啡）；丁丙诺啡：部分激动剂（既阵痛又拮抗）
        • C17-N改变：
          • N-甲基用链烯烃或芳烃基（大基团）取代；其中活性最强的是苯乙基吗啡
          • N-甲基用烯丙基（小基团）取代得烯丙吗啡；激动-拮抗双重作用
          • 若将羟吗啡酮结构中17位-N换成烯丙基或环丙甲基分别得纳洛酮（吗啡类药物的解毒剂）和纳曲酮（专一性μ受体拮抗剂）
      • 三点结合受体模型
        • 一个平坦结构，和药物的苯环通过范德华力结合
        • 一个阴离子结合部位与药物正电中心以静电结合；碱性中心与平坦结构在同一平面上
        • 一个方向合适的空穴与哌啶环相适应（烃基突出平面的前方）
      • 构效关系
  • 半合成
    • 吗啡喃类
      • 去E环
      • 左啡诺 布托啡诺（部分激动剂，成瘾性↓）
    • 苯丙吗喃类
      • 去C、E环
      • 喷他佐辛
        • 部分激动剂，微弱拮抗μ受体，作用于k受体
        • 大剂量时轻度拮抗吗啡
        • 是第一个用于临床的非成瘾性阿片类
  • 全合成
    • 哌啶类
      • 哌替啶（杜冷丁）
        • 典型μ受体激动剂
        • 只保留A、D环
        • 理化性质
          • 水解性：酯结构，酸催化易水解，pH＝4稳定
          • • 用于分娩时镇痛；对新生儿呼吸抑制作用小
            • 在肝脏代谢成哌替啶酸（非前药）、去甲哌替啶（蓄积易引起癫痫）、去甲哌替啶酸
      • 代表药物：阿尼利定 芬太尼
    • 氨基酮类
      • 美沙酮
        • 结构
        • 左旋体作用强，临床上用外消旋体
        • μ受体激动剂；副作用轻；用于脱瘾疗法
        • 羰基位阻较大，反应活性显著降低，不能生成缩氨脲和腙；也不被钠汞齐或异丙醇铝还原
  • 内源性阿片样肽类
    • 内啡肽
  • 其他类：曲马多 地佐辛 他喷他多 奥塞利定
• 抗抑郁药
  • 单胺氧化酶抑制剂
    • 代表药物：
      • 异烟肼 苯乙肼 不可逆
      • MAO-A选择性抑制剂：吗氯贝胺（可逆性） 托罗沙酮
  • 去甲肾上腺素重摄取抑制剂
    • 结构：均有三环，并具有一叔胺或仲胺侧链
    • 构效关系
    • 代表药物：
      • 多塞平
      • 二苯并环庚二烯类：阿米替林 普罗替林
      • 二苯并氮氧杂卓：阿莫沙平
      • 二苯并氮杂卓类：丙咪嗪
        • 丙咪嗪在体内去甲基形成属于仲胺类的去甲丙咪嗪，作用更强
        • 结构
        • 治疗内源性、反应性、更年期型抑郁症，可用于小儿遗尿症
        • 肝脏代谢，代谢产物地昔帕明（去甲丙咪嗪）
  • 5-羟色胺重摄取抑制剂
    • 代表药物
      • 舍曲林：
      • 帕罗西汀：无甲基
      • 文拉法辛：首个5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抑制5-羟色胺（小剂量、右旋体），抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素（大剂量、左旋体）
      • 氟西汀（百忧解）：选择性5-羟色胺重摄取抑制剂
        • S-异构体活性强；临床用外消旋体
        • 口服吸收好，生物利用度高，长效
        • 胃肠道吸收，肝脏代谢成活性产物：去加氟西汀
• 神经退行性疾病治疗药物
  • 抗帕金药森
    • 拟多巴胺药：左旋多巴；邻苯二酚结构，易被氧化变色（加抗氧剂L-半胱氨酸盐酸盐）
    • 外周脱羧酶抑制剂：卡比多巴 苄丝肼
    • 多巴胺受体激动剂：尤其是D2受体；溴隐亭 罗匹尼罗
    • 多巴胺加强剂及其他药物：MAOI（司来吉林 雷沙吉兰）COMTI（恩他卡朋）
  • 抗阿尔兹海默病药
    • 乙酰胆碱酯酶抑制剂：他克林 多奈哌齐 卡巴拉汀 加兰他敏 (-)石杉碱甲