免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则

这是一篇关于的思维导图，一文了解免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)。

• • 为什么超级学习很重要
  • 内容来源 | 《超级学习者》第2章 软件 | Mindmaster 制图 | 陈尔志
  • 一、什么是超级学习
  • 定义
    • 超级学习：一种获取技能和知识的策略
  • 三大特征
    • 首先
      • 超级学习是一种策略
    • 策略不是给定问题的唯一解决方案，但可能是一个好的解决方法
    • 其次
      • 超级学习是自主自发的
    • 你自己决定学什么，为什么而学
    • 最后
      • 超级学习是紧迫激烈的
    • 专注于挑战的体验，进入心流状态
  • 二、为什么要进行超级学习
  • 环境的变化要求超级学习
    • 经济学
      • 平均时代已经终结
    • 计算机化和自动化技术、外包和区域化的普及引起了”技能极化“
    • ”技能极化“导致了这个世界优者愈优，强者愈强
    • 平均时代终结需要成为高技能人才才能保持竞争力
    • 教育方面
      • 学费太高
    • 学费增速快于通货膨胀率
    • 高等教育与现实就业技能脱节
    • 日新月异的专业领域需要持续学习
    • 新技术
      • 让超级学习成为可能
    • 互联网让获取信息极为方便
    • 各类软件加速了学习过程
  • 个人的发展要求超级学习
    • 事业上
      • 加速职业成长
    • 促进现有职业生涯的发展
    • 转到新的职业
    • 获得潜在的竞争优势
    • 事业外
      • 应对不断变化的世界
    • 激发出自身灵感：最厉害的超级学习者，都是把学习技能的实用性和激发自身灵感结合在一起的人
    • 发掘自身更大的可能性：学习的核心是拓宽视野，看到以前不到的东西，认识到自己内在的，但此前你未曾发现的潜能。
  • 三、怎样进行超级学习
  • 1
    • 利用业余时间进行超级学习
  • 2
    • 工作或者学业空档期进行超级学习
  • 3
    • 将超级学习原则与已经投入的学习相结合
  • 被动学习积累知识，主动练习创造技能

• 一文了解：免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)
• 风险评估与控制
• 细胞的来源、获取方式、类型和生物学特点
• 物料的安全性风险，如人源/动物源性原材料的使用。
• 细胞的生产过程
• 质量研究和质量控制
• 生产用细胞和细胞终产品的贮存、运输条件和时间，贮存容器的密封性、相容性等。
• 与非细胞材料（生物活性分子或结构材料）形成组合产品等。
• 其他的风险因素类型可能包括
• 生产用物料
• 原材料
  • 起始原材料
    • 人体供者来源/人源细胞系来源
      • 供者筛选
      • 病原微生物筛查
    • 生产辅助用细胞
      • 病毒包装细胞（关注种属特异性病毒检测和可能引入的安全风险）
      • 滋养细胞（涉及滋养细胞失活处理的工艺应经过研究与验证）
    • 基因修饰系统
  • 其他原材料
    • 风险评估包括原材料的来源、组分、功能、使用阶段、质量控制等。
    • 需充分评估免疫细胞治疗产品中抗原残留可能引起的免疫相关风险等
    • 生产过程中尽量避免使用具有潜在致敏性的材料
    • 生产过程中尽量避免非药用异体人血源性材料的使用
• 辅料
  • 详见下文<制剂处方与工艺>
• 耗材
  • 生产用耗材
    • 开展适用性和生物安全性评估
    • 开展相应的相容性研究
  • 其他医疗器械
    • 需考察和评估细胞与器械等材料的互相作用及风险
• 生产工艺
• 工艺研究
  • 产能和批次
    • 产能的大小直接影响到可接受治疗的患者人数、治疗的次数及产品的质量，由细胞特性、生产工艺、厂房、人员、设施设备、临床用途等多种因素决定。
    • 定义批次的目的是保证免疫细胞治疗产品的质量均一性和可追溯性。
  • 生产工艺开发
    • 体外培养，需考虑体外生长条件和操作的影响，以保持细胞的完整性和功能特性。
    • 培养介质非液态，需考虑其对细胞生长、功能和完整性的影响。如pH、降解速率
    • 体外诱导，需对诱导方法和条件进行研究
    • 体外基因修饰需对操作方法和条件研究
  • 制剂处方和工艺
    • 剂型的选择
      • 注射剂
      • 其他依临床
    • 处方研究
      • 规格
      • 辅料成分和用量用法
      • 产品贮存、运输、使用过程稳定性
      • 应验证细胞冷藏和/或冷冻条件和时间等对细胞特性和活力状态的影响，以确定制剂处方
    • 制剂工艺研究
      • 单独进行
      • 结合处方进行
• 过程控制
  • 监控样品混淆和交叉污染
  • 监控微生物及其代谢产物/衍生物（如内毒素）污染
  • 监控生产过程中的关键工艺参数或关键质量属性
  • 确保生产全过程样品和生产物料的可追溯性。
• 工艺验证
  • 应当能证明生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
  • 需关注同时同阶段生产最大产能的研究与验证
  • 完成商业化生产工艺验证后，还需进行持续工艺研究与验证，保证工艺处于受控状态。
• 质量研究
• 质量研究
  • 安全性研究
    • 微生物安全性研究
      • 微生物污染
      • 微生物代谢产物/衍生物污染
    • 产品本身相关安全性研究
      • 外源因子
        • 如：添加牛血清、猪胰酶、滋养细胞等均需做特异性病毒检测
      • 复制型病毒
      • 细胞恶性转化
        • 包括但不限于成瘤性、促/致瘤性等
      • 基因插入位点和拷贝数
      • 异常免疫反应
      • 非目的细胞核杂质研究
  • 纯度和杂质研究
    • 活细胞比例
    • 细胞群或亚群比例
    • 目的细胞的比例
    • 非目的细胞的比例
    • 杂质（工艺相关杂质、产品相关杂质）
  • 功能性研究
    • 分化/发育潜能
    • 表达产物的定性与定量研究
    • 对外源性刺激的应答
    • 生物学活性
  • 其他项目的研究
    • 理化检测：pH、渗透压、可见异物等
    • 细胞活率和增值能力：活细胞计数、倍增时间分析、细胞周期、克隆形成等
• 质量控制
  • 质量标准
    • 检验项目和检测方法
      • 细胞鉴别：如细胞形态、HLA、核型分析、STR分析等
      • 纯度：如表面标志物、特定生物学活性等
      • 无菌和支原体
      • 细菌内毒素
      • 细胞内源和外源病毒因子
      • 生物学活性
      • 杂质控制
      • 成瘤性/致瘤性
      • 复制型病毒（RCV）
    • 标准限度
  • 检测方法的验证
  • 标准品/对照品
  • 其他情况：部分免疫细胞治疗产品因时效较短，可能无法在临床使用前完成全部放行检测。
    • 加强原材料的质量控制和过程控制
    • 采用快速检测
    • 在使用放行的同时，应继续完成完整的放行检测
  • 使用前的质量核准
• 稳定性研究
• 基本原则和贮存稳定性研究
  • 研究用样品
  • 考察条件
  • 检测指标和检测方法
• 运输稳定性研究
  • 需充分考虑运输路线、交通工具、距离、季节、时间、条件、产品包装情况、产品放置情况和监控器情况等。
• 使用稳定性研究
  • 临床实际使用的场景对产品质量的影响
  • 产品在使用贮存期的稳定性
  • 操作过程中引入微生物污染的风险
  • 根据使用稳定性研究数据合理拟定产品解冻或临床配伍后的放置条件和时间。
• 贮存条件标识
  • 需在产品说明书和/或标签中明确产品的贮存条件和有效期
  • 不能冷冻的产品需另行说明
  • 若产品要求防辐射或避免冻融等，建议在各类容器包装的标签和说明书中注明
• 包装及密封容器系统
• 安全性评估
• 相容性评估
• 次级包装容器
• 功能适用性