第十章-肾上腺素受体激动药

去甲肾上腺素，肾上腺素，异丙肾上腺素分别为激动α，激动α和β，激动β，为三类中的代表药物，重点掌握药理作用，临床应用，不良反应。

肾上腺素受体激动药

• 构效关系
  • 肾上腺素受体激动药基本化学结构是β-苯乙胺，通过基团的取代合成不同种类肾上腺素受体激动药
  • 分类
    • 儿茶酚胺类
      • 去甲肾上腺素，肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴胺
      • 结构特点：苯环上3,4位的氢被羟基取代
      • 作用特点：对α，β受体有激动作用，但不进入中枢
    • 间羟胺，麻黄碱
      • 结构特点：α碳原子上的氢被甲基取代
      • 作用特点：不易被MAO分解
• α肾上腺素受体激动药
  • 去甲肾上腺素NE,NA
    • 体内过程
      • 吸收
        • 口服：引起胃肠黏膜血管收缩，影响吸收，易被碱性肠液破坏
        • 皮下注射引起血管剧烈收缩，吸收不良，易发生局部组织坏死
        • 采用静脉滴注
      • 分布：不易进入中枢
      • 代谢：被MAO和COMT代谢，或被摄取
      • 排泄：肾脏排泄
    • 药理作用
      • 总：强α弱β
      • 血管
        • 小血管收缩：激动血管α1受体，引起小动脉，小静脉收缩（皮肤黏膜血管收缩最为明显，其次是肾脏血管）
        • 冠脉扩张
          • 冠脉β2受体占支配地位，NE对β2受体几乎无作用
          • NE略兴奋β1受体，心脏兴奋产生腺苷，扩张冠脉
          • 小动脉小静脉收缩，外周阻力增大，心脏灌注压增强
        • NE释放减少：NE作用于去甲肾上腺素神经末梢的α2受体，减少NE的分泌（负反馈调节）
      • 心脏
        • 小剂量：较弱的兴奋β1受体，使心肌收缩力加强，心率加快，传导速度加快，心排出量增加，但因血管剧烈收缩，外周阻力增加，心排出量不变或减少
        • 大剂量：心肌自律性增加，引起心律失常（较肾上腺素更为少见）
      • 血压
        • 小剂量：血管收缩作用不剧烈时，心脏兴奋，SBP升高，DBP变化不大，脉压差升高
        • 大剂量：心脏兴奋，SBP升高，因血管剧烈收缩，外周阻力增加，DBP升高明显,脉压差减小
      • 其他
        • 大剂量时可作用于肝脏，使肝糖原分解增加，促进糖异生，作用于胰岛β细胞，使胰岛素分泌减少，从而升高血糖
        • 作用于孕妇，增加子宫收缩频率
    • 临床应用
      • 早期神经源性休克
      • 嗜铬细胞瘤切除后
        • 嗜铬细胞分泌儿茶酚胺类物质
        • 嗜铬细胞瘤患者体内儿茶酚胺水平高，且机体适应该状态
        • 切除后可能导致重要脏器灌注压不足
        • 应用NE以维持机体正常代谢水平
      • 药物中毒引起的低血压
        • 收缩小血管，升血压，同时减少毒物吸收产生的毒性效应
      • 上消化道局部止血
        • 收缩胃肠黏膜血管
    • 不良反应
      • 局部缺血坏死
        • 静脉滴注时间过长，药液外漏，皮肤苍白，停止注射或热敷，情况严重可局部浸润注射酚妥拉明，扩张血管
      • 急性肾衰竭
        • 长时间或大剂量滴注，使肾血管剧烈收缩，产生少尿（<400ml/d）无尿（<100ml/d）和肾实质损伤
        • 应用NE,应保持尿量＞25ml/h或>600ml/d
    • 禁忌症
      • 高血压，动脉硬化症，心脏器质性疾病，无尿，少尿，微循环障碍
      • 孕妇：NE可使子宫收缩，血流量减少，引起胎儿缺氧或心动过缓
  • 间羟胺（阿拉明）
    • 体内过程
      • 化学性质比NE稳定
      • 可摄取入囊泡，置换NE
    • 药理作用
      • 激动α受体
      • 缩血管，升血压作用弱而持久
      • 略增加心肌收缩力，使休克患者心排出量增加
      • 升血压刺激颈动脉窦主动脉弓压力感受器反射性心率减慢，也可能直接抑制窦房结用于房性心动过快且低血压的治疗
      • 收缩肾血管（略弱与NE）
      • 可静脉滴注或肌内注射
    • 临床应用
      • 休克早期，脊髓麻醉或术后的休克
  • 去氧肾上腺素和甲氧明
    • 药理作用
      • 选择性激动α1受体
      • 收缩血管，升高血压
      • 通过压力感受性反射兴奋迷走神经减慢心率
      • 去氧肾上腺素可兴奋瞳孔开大肌，扩大瞳孔，作用较阿托品弱
    • 临床应用
      • 抗休克及防治脊髓麻醉或全身麻醉的低血压
      • 阵发性室上性心动过速
      • 去氧肾上腺素可用作快速短效扩瞳药，不引起调节麻痹和眼压升高
  • 羟甲唑啉
    • 药理作用
      • 激动血管平滑肌α1受体引起血管收缩
    • 临床应用
      • 滴鼻治疗鼻黏膜充血和鼻炎
    • 不良反应
      • 局部刺激症状
      • 小儿中枢神经系统症状
  • 阿可乐定
    • 药理作用
      • 兴奋外周突触后膜α2受体，通过负反馈机制，抑制交感神经，减少房水产生，降眼压
    • 临床应用
      • 青光眼短期辅助治疗
  • 右美托咪定
    • 药理作用
      • 兴奋突触前膜α2受体抑制去甲肾上腺素释放，终止疼痛信号传导
      • 抑制交感神经活性，引起血压心率下降
      • 和脊髓内α2受体结合之后，起到镇痛镇静，缓解焦虑的作用。
    • 临床应用
      • 重症监护期间开始插管，使用呼吸机患者的镇静
    • 不良反应
      • 低血压，心动过缓
• αβ肾上腺素受体激动药
  • 肾上腺素E
    • 体内过程
      • 碱性溶液，肝内，肠黏膜，易氧化破坏
      • 给药方式
        • 皮下注射，收缩血管，吸收缓慢
        • 肌内注射，吸收较好，作用维持10-30min
        • 静脉滴注
        • 心室内注射：强心
    • 药理作用
      • 总：激动α和β受体
      • 心脏
        • 激动β1，β2受体，增强心肌兴奋性，收缩性，传导性，心率加快
        • 冠脉血管β2受体占优势，冠脉血管扩张
      • 血管
        • 激动α受体，血管收缩，激动β受体，血管舒张
        • 取决于受体分布（谁多好使听谁的）
          • 皮肤粘膜，胃肠道，肾脏血管α受体占优势，血管剧烈收缩
          • 骨骼肌，肝脏血管β2受体占优势，血管舒张
      • 血压
        • 治疗剂量：激动α1和β1，兴奋心脏，同时皮肤粘膜血管收缩，舒张压和收缩压均升高，但因β2受体激动，骨骼肌血管舒张，导致舒张压不变或下降，脉压差增大
        • 大剂量：缩血管反应，收缩压和舒张压均升高
        • 双相反应
          • 肾上腺素先升压后降压（激动β2舒张骨骼肌血管，降压反应更为长效）
        • 升压作用的翻转
          • 给α受体阻断剂（酚妥拉明），升压作用被翻转，出现明显的降压反应
      • 平滑肌
        • 激动支气管平滑肌β2受体，舒张支气管
        • 激动肥大细胞β2受体，减少组胺释放
        • 激动黏膜血管α1受体，收缩血管，减少渗出，减轻水肿
        • 舒张β2受体占优势的胃肠平滑肌
      • 代谢
        • 增强代谢
          • 激动α1，β1受体，促进肝糖原分解
      • CNS
        • 肾上腺素不易透过血脑屏障，一般无明显中枢兴奋效应
    • 临床应用
      • 心脏骤停
        • 肾上腺素心室内注射，结合胸外按压，人工呼吸等措施
        • 电击导致的心脏骤停结合心脏除颤器或利多卡因除颤治疗
      • 过敏性疾病
        • 支气管哮喘
          • 急性发作
        • 过敏性休克
          • 肾上腺素为首选药
          • 激动α受体，收缩小动脉和毛细血管前括约肌降低毛细血管通透性
          • 激动β受体，改善心功能，缓解支气管痉挛，减少过敏介质释放，扩张冠状动脉
        • 血管神经性水肿及血清病
      • 局部应用
        • 收缩血管，延缓局麻药吸收
        • 占有肾上腺素的棉球，鼻黏膜牙龈表面止血
      • 治疗青光眼
        • 促进房水流出，降眼压
    • 不良反应
      • 主要不良反应：心悸，烦躁，头痛，血压升高
      • α受体兴奋：血压骤升，有脑出血风险
      • β受体兴奋：心肌耗氧量增加，心肌缺血，心律失常，甚至心室纤颤
    • 禁忌症
      • 高血压，糖尿病，甲亢，脑动脉硬化，器质性心脏病
  • 多巴胺
    • 体内过程
      • 口服易被破坏，静脉滴注
      • 体内迅速被COMT代谢灭活
      • 不易透过血脑屏障，无中枢作用
    • 药理作用
      • 总：激动α，β1受体和DA受体，促进神经末梢释放NA（D1-β1-α）
      • 心血管
        • 低浓度激动肾，肠系膜，冠脉多巴胺受体，血管舒张
        • 高浓度激动β1受体，心肌收缩力增强，心排出量增加
      • 血压
        • 高剂量增加收缩压，舒张压影响不大，脉压差增大
        • 加大剂量可激动α1受体，血管收缩，外周阻力增大，血压升高
      • 肾脏
        • 低浓度作用于D1受体，肾血管舒张，肾小球滤过率增加，排钠利尿
    • 临床应用
      • 用于各种休克（对伴有心功能降低，尿量减少，血容量补充良好的休克效果好）
      • 急性肾衰：多巴胺联合利尿药，延缓肾衰进度
    • 不良反应
      • 偶见恶心呕吐
      • 大剂量引起血管收缩，心动过速，心律失常，肾血管收缩肾功能下降
      • 室性心律失常，闭塞性血管病，心肌梗死，动脉硬化，高血压患者慎用
      • 嗜铬细胞瘤患者禁用
    • 优势
      • 对心脏作用温和，很少引起心律失常
      • 皮肤粘膜和骨骼肌血管收缩，心肝脑肾血管舒张，血流量增加
      • 治疗剂量可舒张肾血管，增加肾小球滤过率，排钠利尿
  • 麻黄碱
    • 体内过程
      • 口服易吸收，易通过血脑屏障
      • 大多数以原型形式经肾排泄
    • 药理作用
      • 总：激动α1，α2，β1，β2，促进去甲肾上腺素分泌
      • 心血管
        • 心脏：激动β1，α1，心肌收缩力增强，心排出量增加
        • 血管：激动α1，血管收缩，血压升高后反射性减慢心率
      • 支气管平滑肌
        • 兴奋β2，松弛支气管平滑肌
      • CNS
        • 兴奋中枢，兴奋，不安，失眠
      • 快速耐受性
        • 短期内反复给药（一天>3次），作用减弱
    • 临床应用
      • 预防或治疗轻症支气管哮喘
      • 0.5%-1%麻黄碱滴鼻，缓解鼻黏膜肿胀
      • 防治硬膜外及蛛网膜下腔麻醉引起的低血压
      • 环境过敏性疾病的皮肤黏膜症状
    • 不良反应
      • 中枢兴奋，不安，失眠
      • 反跳性鼻黏膜充血萎缩
    • 禁忌症
      • 高血压，糖尿病，甲亢，动脉粥样硬化，器质性心脏病
  • 美芬丁胺
    • 药理作用
      • 激动α，β受体，促进去甲肾腺素释放
      • 增强心肌收缩力，增加心排出量，收缩血管，略增加外周阻力，收缩压和舒张压都升高
    • 临床应用
      • 预防腰麻低血压
      • 心源性休克和其他低血压
    • 不良反应
      • 中枢：焦虑精神兴奋
      • 心血管：心律失常，血压升高
    • 禁忌症
      • 甲亢
• β肾上腺素受体激动药
  • 异丙肾上腺素
    • 体内过程
      • 给药方式
        • 口服易失效
        • 气雾剂吸收快
        • 舌下含服，舒张血管，吸收快
      • 作用时间较肾上腺素时间长
    • 药理作用
      • 总：激动β受体，对β1，β2选择性低
      • 心脏
        • 激动β1，激动心脏作用强大，正性变力，正性变时，正性变传导
      • 血管血压
        • 激动β2，舒张血管（骨骼肌-肾血管，肠系膜血管-冠状血管）
        • 激动心脏，收缩压升高，舒张血管，舒张压下降，脉压差增大，冠脉流量增加
        • 大剂量静脉输入，降低冠脉血管灌注压
      • 支气管平滑肌
        • 激动β2受体，舒张支气管平滑肌，抑制组胺释放
      • 其他
        • 激动β1升高血糖，激动β3，分解脂肪（不如肾上腺素）
    • 临床应用
      • 心脏骤停
        • 适用于心律缓慢，高度房室传导阻滞，窦房结功能衰竭并发的心脏骤停
      • 房室传导阻滞
        • 舌下含服或静脉注射治疗二或三度房室传导阻滞
      • 支气管哮喘
        • 支气管急性发作，舌下或喷雾给药
      • 休克
        • 适用于中心静脉压高，心排出量低的感染性休克
    • 不良反应
      • 心悸，头晕，心律失常，心动过速，
    • 禁忌症
      • 冠心病，心肌炎，甲亢
  • 多巴酚丁胺
    • 体内过程
      • 类似多巴胺，口服给药
      • 多巴酚丁胺是左旋多巴酚丁胺和右旋多巴酚丁胺的消旋体
      • 左旋多巴酚丁胺阻断α1受体，右旋多巴酚丁胺激动α1受体，合用抵消
    • 药理作用
      • 总：激动β1受体
      • 正性肌力>正性频率作用
      • 增加收缩力，改善心功能
    • 临床应用
      • 心肌梗死和心力衰竭
    • 不良反应
      • 血压升高，头痛，心悸气短
    • 禁忌症
      • 梗阻型肥厚型心肌病禁用
      • 心房纤颤，心肌梗死，高血压慎用
  • 沙丁胺醇
    • 支气管哮喘
  • 米拉贝隆
    • β3受体激动剂
• 多巴胺对肾的作用
  • 小剂量：激动肾血管的多巴胺受体是肾血管扩张
  • 大剂量：激动α受体肾血管收缩导致肾功能下降甚至肾衰