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_第八章液体制剂
中药药剂学_第八章液体制剂思维导图，知识点系统全面，无需死记硬背，框架式结构清晰明了，轻松掌握知识点。
编辑于2024-05-21 13:44:55- 液体制剂
- 中药药剂学
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*第八章液体制剂
第一节概述
一、液体制剂的含义与特点
液体制剂：药物分散在液体分散介质中制成的液态剂型，可供内服或外用。
优点
液体制剂具有吸收快，作用较迅速；给药途径广泛，可内服、外用，也可腔道用等；
使用方便，易于分剂量，尤其适用于婴幼儿和老年患者；
能减少某些药物的刺激性，某些固体药物
制成液体制剂后，能提高其生物利用度等优点。
缺点
如药物分散度较大，受分散介质的影响，易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效；
体积较大，携带、运输、贮存不方便；
水性液体制剂易霉变，非均相液体制剂易出现聚集、沉淀等物理稳定性问题等。
二、液体制剂的分类
(一）按分散系统分类
选择
真溶液型
<1nm
无界面：热力学稳定：过滤纸和部分半透膜
溶液剂、芳香水剂、醑剂，甘油剂、露剂
胶体溶液型
高分子溶液
溶胶
1～100nm
无界面：热力学稳定：仅能过滤纸
高分子溶液
溶胶
乳浊液型
>100nm
无界面：热力学不稳定
乳剂
混悬液型
>100nm
有界面：动力/热力学不稳定
混悬液
(二）按给药途径分类
1、口服液体制剂
口服溶液七、口服乳剂、口服混悬剂
2、外用液体制剂
三、液体制剂常用的溶剂
1.水
能溶解绝大多数的无机盐类和有机药物，能溶解药材中的生物碱盐、苷类、糖树胶、黏液质、鞣质、蛋白质、酸类及色素等，但易水解的药物不宜制成水性液体制剂，且易霉变。配制水性液体制剂时应使用蒸馏水或纯化水等制药用水。
常用的极性溶剂
2.乙醇
溶解如生物碱及其盐类、苷类、挥发油、树脂、鞣质、有机酸和色素等。20％以上的乙醇有防腐作用，但乙醇有一定的生理作用，且有易挥发、易燃烧等缺点。
3.甘油
黏稠性液体，味甜，毒性小，能与水、乙醇、丙二醇混溶。甘油的吸水性很强，多在外用制剂中用作保湿剂。含甘油30％以上具有防腐性
4.丙二醇
本品性质与甘油相近，但黏性小，能溶解很多有机药物，如磺胺类药、局部麻醉药，维生素A D
5.聚乙二醇
低聚合度的聚乙二醇，如PEG300-400为透明液体，能与水以任何比例混溶，并能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性有机药物。本品对易水解的药物有稳定作用
6.油酸乙酯
7.肉豆蔻酸异丙酯
8.脂肪油
9.液状石蜡
第二节表面活性剂
一、表面活性剂的含义、组成与特点
表面活性剂：凡能显著降低两相间表面张力（或界面张力）的物质
名解
二、常用的表面活性剂
选择
（一）阴离子型表面活性剂
阴离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠，主要用作外用软膏的乳化剂；
（1）高级脂肪酸盐：系肥皂类（碱金属皂、碱土金属皂、有机氨皂），以硬脂酸、油酸、月桂酸等较常见。
（2）硫酸化物：主要是硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类。硫酸化蓖麻油、十二烷基硫酸钠（月桂醇硫酸钠）、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠。
（3）磺酸化物：二辛基琥珀酸磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠。
（二）阳离子型表面活性剂
1.苯扎氯铵（洁尔灭）和苯扎溴铵（新洁尔灭）
2.氯化（溴化）十六烷基吡啶（西北林）
阳离子型表面活性剂如苯扎溴铵、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶等，除具有良好的表面活性作用外，还具有杀菌作用，主要用于杀菌和防腐；
（三）两性离子型表面活性剂
卵磷脂注射用的常用乳化剂；
（1）卵磷脂：豆磷脂和蛋磷脂
（2）氨基酸型和甜菜碱型
（四）非离子型表面活性剂
非离子型表面活性剂中，脂肪酸山梨坦类如油酸山梨坦，亲油性较强，一般用作W/O型乳化剂。
1.脂肪酸山梨坦类（司盘）
其HLB值在4.3~8.6之间，亲油性较强，为油溶性，故一般用作W/O型乳剂的乳化剂或O/W型乳剂的辅助乳化剂。
2.聚山梨酯类 聚山梨酯（吐温）
（5）聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽），为水包油型乳化剂。
（6）聚氧乙烯脂肪酸醚（苄泽），常用做增溶剂及O/W型乳化剂。
（7）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆做静脉注射活性剂）
三、表面活性剂的基本性质
1.胶束和临界胶束浓度：表面活性剂开始形成胶束时的浓度称为临界胶束浓度( CMC）
4.Krafft点
Krsfft点：当温度升高至某一温度时，其溶解度急剧升高，该温度称为Krafft点。
表面活性剂亲水亲油性的强弱取决于其分子结构中亲水基团和亲油基团的多少，可以用亲水亲油平衡值（HLB值）表示。
3.起昙与昙点
通常表面活性剂的溶解度随温度升高而增大，但某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的溶解度开始随温度升高而加大，当达到某一温度时，其溶解度急剧下降，使溶液出现混浊或分层，冷却后又恢复澄明。这种由澄清变成混浊或分层的现象称为起昙。该转变温度称为昙点。
名解
2.亲水亲油平衡值
将表面活性剂的HLB值范围限定在0~40，其中非离子型表面活性剂的HLB值范围为0-20，
表面活性剂的HLB值愈高，其亲水性愈强；HLB值越低，其亲油性愈强。
不同HLB值的表面活性剂适合于不同的用途
增溶剂HLB值的最适范围为15~18以上； 去污剂HLB值为13-16； 0/W乳化剂HLB值为8~16； 润湿剂与铺展剂HLB值为7~9； W/O乳化剂HLB值为3~8； 大部分消泡剂HLB值为0.8~3
5.毒性
毒性大小：阳离子表面活性剂＞阴离子表面活性剂＞非离子型表面活性剂（杨吟非）
溶血作用 阳离子和阴离子型表面活性剂具有较强的溶血作用
溶血性：聚氧乙烯烷基醚＞聚氧乙烯芳基醚＞聚氧乙烯脂肪酸酯＞吐温类；吐温20＞吐温60＞吐温40＞吐温80。（鸡米+芳鸡米+装盘+加温水）
非离子表面活性剂的溶血作用较轻微，在亲水基为聚氧乙烯基非离子表面活性剂中，以吐温类的溶血作用最小，其顺序为
四、表面活性剂在药剂中的应用
（一）增溶剂
（二）乳化剂
（三）润湿剂
（四）起泡剂与消泡剂
（五）抑菌剂
（六）去污剂
第三节溶解度与增加药物溶解度的方法
一、药物溶解度与溶度参数
影响药物溶解度的因素：药物性质与溶剂、温度、粒子大小
二、增加药物溶解度的方法
简答，选择
（1）加入增溶剂；（2）加入助溶剂；（3）制成盐类；（4）使用潜溶剂
潜溶是指当混合溶剂中各溶剂达某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值的现象。
助溶是指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。
增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。
第四节真溶液行液体制剂
一、概述
真溶液型液体药剂系指药物以小分子或离子形式分散于溶剂中制成的供内服或外用的均相液体制剂
真溶液的剂型有溶液剂、芳香水剂、醑剂、甘油剂等
二、溶液剂
溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成的澄清液体制剂
溶液剂的制备方法有：溶解法、稀释法与化学反应法。
三、芳香水剂与露剂
芳香水剂与露剂芳香水剂系指芳香挥发性药物的饱和或近饱和水溶液。
含挥发性成分的中药材用水蒸气蒸馏法制成的芳香水剂又称为露剂。
制备方法有：溶解法、稀释法与水蒸气蒸溜法。
四、甘油剂
甘油剂系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂，
常用于口腔及耳鼻喉科疾病。甘油具有黏稠性，能使药物滞留患处而起延效作用，且具有一定的防腐作用。
制备方法有：溶解法、化学反应法。
五、醑剂
醑剂系指挥发性药物的浓乙醇溶液
制备方法有：溶解法、蒸溜法。
第五节胶体溶液型液体制剂
一、概述
胶体溶液型液体制剂
系指质点大小在1~100nm范围的分散相分散在分散介质中所形成的液体制剂。
高分子化合物
以单分子形式分散于溶剂中构成的溶液称高分子溶液又称亲水胶体。
分散相质点以多分子聚集体（胶体微粒）分散于溶剂中则称为溶胶，又称疏水胶体
二、胶体溶液的种类
（一）高分子溶液
（二）溶胶
三、胶体溶液的性质
高分子溶液的性质
带电性、渗透压、黏度
溶胶的性质
（1）光学性质
（2）电学性质
（3）动力学性质
（一）高分子溶液的制备
高分子溶液制备多采用溶解法。
（二）溶胶的制备
溶胶的制备可采用分散法和凝聚法。
四、胶体溶液的稳定性
1．高分子溶液的稳定性 及其影响因索
高分子溶液中分子周围的水化膜可阻碍质点的相互聚集，水化膜的形成是决定其稳定性的主要因素，任何能破坏分子周围水化膜的形成均会影响高分子溶液稳定性。 ①脱水剂，如乙醇、丙酮等可破坏水化膜； ②大量的电解质可因其强烈的水化作用，夺去高分子质点水化膜的水分而使其沉淀，这一过程称为盐析。
2．溶胶的稳定性 及其影响因素
溶胶胶粒上形成的厚度为1～2个离子的带电层，称为吸附层。 在荷电胶粒的周围形成了与吸附层电荷相反的扩散层。这种由吸附层和扩散层构成的电性相反的电层称为双电层，又称扩散双电层。 双电层所产生的电位差，称ζ电位。溶胶粒子表面扩散双电层ζ电位的高低决定了胶粒之间斥力的大小，是决定溶胶稳定性的主要因素。 另外，溶胶质点由于表面所形成的双电层中离子的水化作用，使胶粒外形成水化膜，在一定程度上增加了溶胶的稳定性。
影响溶胶稳定性的主要因素有以下方面：
（1）电解质的作用
（2）高分子化合物对溶胶的保护作用
（3）溶胶的相互作用
第六节乳浊液型液体制剂
一、概述
乳浊液型液体制剂也称乳剂，系指两种互不相溶的液体经乳化制成的非均相分散体系的液体制剂。
乳剂的基本类型有两种：
①油为分散相，分散在水中，称为水包油（O/W）型乳剂；
②水为分散相，分散在油中，称为油包水（W/O）型乳剂。
也可以形成复乳，如水包 油包水型（W/O/W）或油包水包油型（0/W/0）或W/0/0型
乳剂根据乳滴的大小分为三种：
①普通乳，乳滴大小一般在1~100μm，外观呈乳白色不透明的液体；
②亚微乳，乳滴大小一般在0.1~1μm，常作为胃肠道外给药的载体，如静脉脂肪乳；
③微乳，也称为纳米乳，乳滴大小一般在0.01~0.1μm，处于胶体分散系统范围，外观呈透明或半透明液体。
二、乳剂形成的理论
①界面张力学说
②乳化膜学说
三、常用的乳化剂
乳化剂的种类
（1）表面活性剂
①非离子表面活性剂，如聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦类等；
②阴离子型表面活性剂，如肥皂类及月桂醇硫酸钠等；
③阳离子型表面活性剂与鲸蜡醇合用形成混合乳化剂，同时兼有防腐作用。
2.天然或合成乳化剂
(1)阿拉伯胶
(2)明胶：O/W型乳剂的乳化剂
（3）磷脂：O/W型乳剂的乳化剂。纯品可做注射用
（4）胆固醇：w/O型乳剂的乳化剂
（5）西黄蓍胶
还有白及胶、酪蛋白、果胶、琼脂、海藻酸盐及甲基纤维素等。
（3）固体粉末：常用的亲水性固体粉末有氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土等，乳化时可形成O/W型乳剂；亲油性固体粉末有氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等，乳化时可形成W/O型乳剂。
乳化剂的选用
（1）根据乳剂的类型选择
一般O/W型乳剂应选择O/W型乳化剂，W/O型乳剂应选择W/O型乳化剂。
0/型 HLB 值8—16；w/o 型HLB 值3—9d
（2）根据乳剂给药途径选择
口服乳剂所用乳化剂必须无毒、无刺激性。
外用乳剂无刺激性、无过敏性的乳化剂
注射用乳剂应选择磷脂、泊洛沙姆等为乳化剂。
（3）辅助乳化剂的使用
（4）选用混合乳化剂
为更好地发挥乳化效果，增加界面膜的强度，提高乳剂的稳定性，满足乳剂制备不同HLB值的需要，可选用混合乳化剂。但应注意阴、阳离子表面活性剂不得混合使用。
四、乳剂的稳定性
简答、选择
乳剂不稳定现象
分层
分散相和分散介质之间的密度差
絮凝
絮凝的产生与分散相液滴表面电荷的减少有关，即电位降低，斥力减小，乳滴聚集成团
转相
乳化剂性质变化，如O/W转化为W/O型
合并
乳化膜部分破裂
破裂
微生物污染，温度过高或过低，加入与乳化剂作用的物质
酸败
微生物污染，油、乳化剂等发生变质
（一）
（二）乳剂不稳定现象－
1.分层：乳剂在放置过程中，体系中分散相会逐渐集中在底部或顶部的现象。又称乳析。
2. 絮凝：∑电位降低引起的乳滴聚集成团的现象。
3.转相：乳剂由0/ 型转变为w/O 型或者相反的变化称为转相，又叫变型。
4. 破裂：乳剂絮凝后分散相乳適合并，且与连续相分离成不相混溶的两层液体的现象。
5. 酸败：乳剂受外界因素影响（光、热、空气等）及微生物作用，使体系中油或乳化剂发生变质的现象。
（一）影响乳剂稳定性的因素 （注意与影响混悬剂物理稳定性的因素区别）
1. 乳化剂的性质与用量：一般用量越多越稳定~
2. 分散相的浓度与乳適大少：分散相浓度 50％最稳定；乳適越小越稳定e
3. 油相、水相的密度差：密度差越小越稳定
4.∑电位：∑电位降低时，会出现絮凝现象，影响乳剂稳定性
5. 黏度与温度：黏度越大越稳定；适当升温有利于乳化，过热会破坏稳定性
五、乳剂的制备
（1）干胶法：先将乳化剂加入油中，再加入水研匀，制成初乳后， 再加水稀释。 在初乳制备时，脂肪油、水、胶的比例为4：2：1，挥发油、水、胶的比例为2：2：1。液体石蜡、油、水的比例为3：2：1。
（2）湿胶法：先将乳化剂加入部分水相中，再将油相加入，用力搅拌使成初乳，加水稀释至全量，混匀，即得。
（3）新生皂法：油水两相混合后，两相界面生成新生皂类乳化剂，再搅拌 制成乳剂
（4）机械法：将油相、水相、乳化剂混合后应用乳化机械（如乳匀机、胶体磨、超声乳化装置等）所提供的强大乳化能制成乳剂
（5）两项交替加入法
六、举例
第七节混悬液型液体制剂
一、概述
混悬液:难溶性固体药物以微粒状态分散于液体分散介质中形成的非均相液体制剂
二、影响混悬剂物理稳定性的因素
（1）微粒间的斥力与吸引力
混悬剂体系中以微粒间吸引力略大于排斥力，且吸引力不太大时混悬液的稳定性最好。
（2）混悬粒子的沉降
在一定条件下，混悬液中微粒的沉降速度符合Stoke's定律。
为了增加混悬液的稳定性，在药剂学中可以采取的措施有：①减小粒径；②增加分散介质粘度；③减小微粒与介质之间的密度差。
（3） 分散相的浓度和温度
温度的改变常影响药物微粒的溶解与结晶过程，从而引起结晶长大、晶型转变。因此混悬剂一般应贮藏于阴凉处。
（4）微粒成长与晶型的转变
（5）絮凝与反絮凝
2.絮凝:由于∑电位降低，乳滴聚集成团的现象，
在混悬液中加入电解质，降低∑电位，使微粒形成疏松的絮状聚集体称为絮凝， 反之加入电解质，∑电位上升，阻碍微粒间的聚集碰撞，由絮凝状态变为非絮凝状态称为反絮凝。
三、混悬剂的稳定剂
1、润湿剂：利于分散，常用的润湿剂：吐温类、司盘类表面活性剂。
2、助悬剂
（1） 低分子助悬剂，如甘油、糖浆等；
（2）高分子助悬剂
①天然：阿拉伯胶 5%～15%；西黄蓍胶 0.5%～1%；琼脂 0.3%～0.5%。海藻酸钠、白及胶、果胶等。
②合成：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。 一般用量为 0.1%～1.0%。
（3）硅酸类，如胶体二氧化硅、硅酸铝、硅皂土。
（4）触变胶
3、絮凝剂与反絮凝剂
形成疏松的絮状聚集体，经振摇又可恢复成分散均匀混悬液的现象称絮凝， 加入的电解质称絮凝剂。 如枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及一些氯化物。
四、混悬液的制备
（1）分散法
将固体药物粉碎成微粒，再混悬于分散介质中。其中亲水性药物微粒一般与分散介质加液研磨至适宜的分散度，然后加入剩余的液体至全量。疏水性药物应先加润湿剂研匀再加其他液体研磨，最后加亲水性液体稀释至全量。
（2）凝聚法
①化学凝聚法：即两种或两种以上的化合物在一定条件下反应生成不溶性的药物而制成混悬剂。为了得到较细的微粒，化学反应宜在稀溶液中进行，同时应快速搅拌。
②物理凝聚法：主要是指微粒结晶法。即选择适当的溶剂，在一定温度下将药物制成饱和溶液，在急速搅拌下缓缓加入另一冷溶剂中，使之迅速析出结晶微粒，再分散于分散介质中制得混悬液。
五、举例
制成混悬液的条件:
（1)难溶性药物需制成液体制剂供临床应用; （2)药物的剂量超过了溶 解度而不能制成溶液剂; （3)欲使药物达到长效，可以考虑制成混悬剂; （4) 毒药或剂量小的药物不应制成混恳剂使用
第八节液体制剂的矫臭，矫味与着色
一、液体制剂的色、香、味
二、矫味剂与矫臭剂
（一）甜味剂
（二）芳香剂
（三）胶浆剂
（四）泡腾剂
（五）化学调味剂
三、着色剂
1.天然色素天然色素有植物性的与矿物性的。 常用的无毒天然植物性色素有焦糖、叶绿素、胡萝卜素和甜菜红等，矿物性的有氧化铁（外用使药剂呈肤色）。
2.合成色素人工合成色素的特点是色泽鲜艳，价格低廉，但大多数毒性较大，用量不宜过多。我国能使用的食用色素：苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝和日落黄，其用量不得超过万分之一。外用色素有伊红、品红、美蓝等。
第九节口服溶液剂、口服乳剂和口服混悬剂的质量要求与检查
装量
沉降体积比
干燥失重
微生物限度