导图社区 医学遗传学-线粒体基因组
医学遗传学-线粒体基因组思维导图，线粒体基因组是存在于真核细胞线粒体中的一种遗传物质，具有其独特的特点和功能。线粒体基因组能在细胞内自主复制，并且一个细胞内的线粒体数量众多，每个线粒体内部又含有多份基因组拷贝，因此一个细胞中存在大量的线粒体基因组。
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04 线粒体基因组
概述
线粒体概述
线粒体(mitochondria)是糖、脂肪、氨基酸等能源物质最终氧化释放能量的场所
生命活动中95%的能量来自线粒体——细胞的动力工厂
线粒体的形状、大小、数目和分布在不同类型细胞或不同生理状态下差别较大
在细胞生理功能旺盛、需要能量较多的部位更为集中
1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人mtDNA的完整DNA序列,称为“剑桥序列”
线粒体的基本结构
电镜下观察线粒体是由 两层 单位膜围成的封闭性膜囊结构。包括：外膜、内膜、膜间腔、基质 四个功能区
嵴
内膜向内突起形成，可增加内膜的表面积
基粒
ATP合酶复合体
线粒体基因组
概念
线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外唯一含有DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器
每个正常人的细胞内约有数百个线粒体，每个线粒体内约有1-15个 mtDNA分
由此每个细胞可具有数千个mtDNA分子，从而构成细胞 mtDNA异质性 的分子基础
线粒体基因组的结构特征
mtDNA: 长 16569bp 的 双链闭环 DNA分子、外环为重（H）链，内环为轻（L）链
37个基因
2种 编码 rRNA(12S和16S）基因
22种 编码 tRNA基因
13种 蛋白质编码基因
mtRNA特点
基因间排列紧凑，利用率高
mtDNA 没有内含子，缺少终止密码子
H链富含G，L链多含C
mtDNA无核苷酸结合蛋白，不与组蛋白结合，无DNA损伤修复系统
线粒体基因组的遗传特征
1.mtDNA具有半自主性
mtDNA能够独立地复制、转录和翻译，表明有一定的自主性
mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都 依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA）编码，在 细胞质中合成 后，经特定转运方式进入线粒体
mtDNA基因的表达受nDNA的控制，线粒体氧化磷酸酶化系统 的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节
线粒体由两套遗传系统共同控制
nDNA与mtDNA基因突变均可导致线粒体蛋白质功能障碍，线粒体能量代谢缺陷
2.遗传密码和通用密码不同
如：有4种密码子和核基因组不同
tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子
3.母系遗传
受精卵中的线粒体几乎全部来源于卵子,也就是来自母系,称为母系遗传(maternal inheritance)
即母亲将mtDNA传递给她的所有子女，但只有她的女儿能将其mtDNA传递给下一代
4.mtDNA突变率极高
原因
mtDNA裸露、不与组蛋白结合
缺乏有效的DNA损伤修复系统
处于 线粒体氧化磷酸化的环境
复制时易发生错误
mtDNA的突变率比核DNA高10~100倍，其高突变率 造成个体及群体中其序列极大的不同。平均每1000个碱基就有4个不同
由于遗传的选择作用，线粒体遗传病并不常见，但突变的mtDNA基因却很普遍
突变普遍，但病不常见
5.同质性与异质性
同质性(homogeneity)
一个细胞或组织中所有的线粒体具有 相同的基因组 ，全部为野生型或全部为突变型mtDNA，称为同质性
野生型：正常
突变型：发病
异质性(heterogeneity)
一个细胞或组织 既含有突变型，又含有野生型mtDNA
在异质性细胞中，突变型与野生型线粒体DNA的 比例 决定 了细胞是否出现能量短缺
注意：同/异质性 针对的对象不是个体或群体，而是一个细胞或组织
6.阈值效应
异质性 细胞的表现型依赖于细胞中突变型和野生型mtDNA的相对比例，能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的 最少 数量称 阈值
突变的mtDNA 达到一定的比例，超过阈值 时，能量的产生就会急剧地降低至正常的细胞、组织和器官功能最低需求量以下，引起某些器官或组织功能异常，这就是 阈值效应（threshold effect）
阈值是一个 相对概念，易受突变类型、组织、老化程度变化的影响，且 个体差异很大
中枢神经系统 对ATP依赖程度高，对氧化磷酸化缺陷敏感
7.遗传瓶颈与复制分离
遗传瓶颈
定义：卵细胞成熟过程中mtDNA数量剧减的现象
遗传瓶颈的发生是一个随机事件
是指卵母细胞中线粒体数目由10万个到卵母细胞成熟时锐减到10~100个的过程
遗传瓶颈的意义在于改变突变线粒体基因的比例
导致后代患线粒体疾病的概率很难预测
复制分离
细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA，这种随机分配导致mtDNA的异质性变化的过程称为复制分离
异质性细胞中突变型mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生漂变，向同质性的方向发展
阈值效应、母系遗传、遗传瓶颈 → 可变的表现度、外显不全
线粒体基因突变与疾病
目前mtDNA已发现 390多种 与疾病相关的点突变，200多种 缺失和重排
发病机制
广义的线粒体遗传病（mitochondrial genetic disease）是指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括 线粒体基因组、核基因组 的 遗传缺陷 以及二者之间的 通讯缺陷
狭义的线粒体遗传病是指 mtDNA突变（自发或遗传）所致的线粒体功能异常而引起的疾病
线粒体遗传病的突变类型
点突变
2/3 的点突变发生于编码 tRNA、rRNA 的基因
1/3 的点突变发生于编码 mRNA 的基因
符合mtDNA的编码情况
大片段 重组
包括缺失和重复，以 缺失 常见
缺失片段可从1.3kb到8kb不等
mtDNA拷贝数量变化
mtDNA拷贝数大大低于正常，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例
常见线粒体遗传病
一组多系统疾病，因 中枢神经系统 和 骨骼肌 对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统 和 骨骼肌 病变 为特征
分为线粒体脑病、线粒体肌病和线粒体脑肌病
Leber视脑肌(MERRF)，氨糖苷抗聋
Leber遗传性视神经病 （LHON）
发病率：男性为女性4-5倍。好发年龄为 15~35岁
男比女多，年轻好发
临床症状：表现为 急性亚急性视力减退，中心视野丧失 最明显，主要病变为 视神经退行性变
特征：无痛性，视神经和视网膜神经元退化，视盘萎缩
LHON发病的分子机制
主要突变类型
G 11778 A
突变率最高，占总数的50%~80%
T 14484 C
G 3460 A
典型案例
线粒体脑肌病 ME
是一组由于线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能缺陷所致的多系统疾病，以 中枢神经系统 和 肌肉 病变 为主
多表现为肌力低下、易疲劳、小脑共济失调、癫痫、耳聋、痴呆和代偿性高乳酸血症等
类型
MERRF综合征
肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病
属于 线粒体肌病，为多系统紊乱
主要临床症状
肌阵挛性癫痫，伴有进行性神经系统障碍
患者肌纤维紊乱，形态异常线粒体在骨骼肌中积累（可被特异性染料染成红色——破碎红纤维）
遗传学
大部分MERRF病例是线粒体基因组的 转运RNALys基因(Lys为右上角角标) 点突变(A8344G) 的结果
该突变使tRNALys的TψC Loop区发生改变，主要影响线粒体呼吸链的酶复合物Ⅰ和 Ⅳ的合成
氨基糖苷类抗生素致聋
遗传性耳聋是一种高度异质性的遗传病
通过 常染色体隐性、常染色体显性、X-连锁遗传、线粒体遗传 等方式遗传给下一代
通过对基因突变的识别可以预防先天性耳聋出生缺陷，控制药物致聋风险，预防或者延缓耳聋的发生发展
药物性耳聋：12S rRNA
基因突变：4.4%
中国耳聋人群遗传因素致聋比例为55%左右
中国人群常见的致聋基因为 GJB2、GJB3、12SrRNA 和 SLC26A4
GJB2：主要引起先天性重度以上感音神经性耳聋
SLC26A4：主要引起大前庭水管综合征
线粒体12S rRNA：主要引起药物性耳聋（氨基糖甙类药物等）
GJB3：主要导致后天高频感音神经性耳聋
线粒体基因突变与衰老
衰老与线粒体 氧化磷酸化酶活性降低 以及分裂终末的组织中 突变mtDNA积累 密切相关
与衰老有关的突变类型 主要是缺失，缺失通常包括一个或几个mRNA基因和tRNA基因
缺失的mtDNA积累到一定程度时，线粒体氧化磷酸化组分缺损或数量减少，生成的能量低于维持正常细胞功能阈值，致使细胞死亡，引起衰老和多种老年退化性疾病
三亲婴儿
半主密码母遗突，同异质阈颈复离
