医学遗传学-多基因遗传病

医学遗传学-多基因遗传病思维导图，多基因遗传病是由两对或更多对基因与环境因素共同作用所导致的遗传性疾病。与单基因遗传病不同，多基因遗传病受到多个基因的影响，且每个基因的影响程度可能不同。在家族中有较高的发病率，表现出家族聚集现象。患者的同胞兄弟姐妹以及父母、子女等亲属都可能发生多基因遗传病。

05 多基因遗传病

• 多基因遗传
  • 概述
    • 性状=环境因素+遗传因素
    • 多基因表型：身高、体重和眼睛的颜色
    • 多基因遗传病：哮喘、精神分裂、高血压
  • 质量性状 与 数量性状
    • 单基因遗传 的性状是 质量性状，决定于单个的主基因，变异在群体中的分布是不连续的。
      • 如人类的并指、白化病、红绿色盲
      • 单基因的质量性状：呈 不连续变异（2个或3个波峰）。如侏儒症身高的变异分布
    • 多基因遗传 的性状是以 数量性状 为基础的，即在正常数量基础上的增加和减少，其变异在群体中的分布是连续的。
      • 如人的身高、血压、智力等
      • 多基因遗传的数量性状：为 连续变异 的性状，可以正态分布曲线表示。人的身 高、血压和智力都是多基因性状。
    • 二者比较
      • 质量性状
        • 单个基因决定
        • 多峰性（2或3峰）
        • 在群体中是 有 或 无 的差别
        • 不易受 环境 因素影响
        • 可用 孟德尔定律 推算
      • 数量性状
        • 多个基因决定
        • 单峰性（连续分布）
        • 在群体中是 多 或 少 的差别
        • 易受 环境 因素影响
        • 统计学方法 研究
  • 多基因假说
    • 1.数量性状的遗传基础是两对或两对以上的基因；
    • 2.这些基因是共显性的；
    • 3.多对基因中的 单个基因 对表型的作用是微小的，称为微效基因，但多个微效基因的作用累加起来，可形成明显的累加效应；
    • 4.微效基因的遗传遵循孟德尔遗传定律
    • 5.表型除受多个微效基因的作用影响外，也受环境因素的影响
    • 多基因性状或多基因遗传病的表型效应取决于数个/多个基因效果的累加及相互作用，同时又受到环境因素的影响，故又称为 多因素疾病
  • 多基因遗传的特点
    • 两个 纯合 的极端个体杂交，子1代是中间型，具有一定变异范围，是环境影响
    • 两个 中间型 子1代杂交，子2代大部分为中间型，但变异范围要比子1代广泛，有时会出现极端的个体。除环境因素影响外，基因的 分离 和 自由组合 对变异的产生有重要作用
    • 在随机杂交的群体中，变异范围很广，但大多数个体接近中间型，极端个体很少，环境与遗传因素都起作用
    • • 可见F2的范围比F1广泛
  • 多基因遗传的回归现象
• 多基因遗传病
  • 概述
    • 多基因遗传病包括
      • 一些常见的先天畸形，如先天性心脏病；
      • 常见而病因复杂的疾病，如原发性高血压等
    • 发病率一般都超过1/1000。
      • 发病率比单基因遗传病高
    • 发病有一定的遗传基础，但系谱分析 不符合单基因遗传的特点
    • 这些疾病的发生还和环境因素有关
  • 易患性和阈值
    • 概述
      • 多基因遗传的 数量性状 为连续变异的性状，可以 正态分布 曲线表示。如何解释多基因病的不连续性，如唇腭裂，糖尿病等
        • 可用 易患性/阈值 理论来解释
    • 易患性与阈值模型
      • 易患性
        • 一个个体在 遗传基础 和 环境因素 共同作用下患某种遗传病的可能性
        • 易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈 正态分布
        • 遗传性是 多基因遗传中使用 的一个 特定概念
          • 是指在遗传因素和环境因素共同作用下，个体患病可能性的大小
      • 阈值
        • 当一个个体的易患性高达或超过一定水平，即达到一定限度时就可能患病，这种 由易患性决定的 多基因病的发病的 最低限度 称为阈值
        • 在 一定的环境条件 下，阈值代表 发病所必需的，最少的有关基因的数量
        • 由于阈值效应，连续分布的易患性被分为两个部分，即 健康者 和 患者
          • 使连续变异的数量性状在阈值部位起了质的变化
    • 群体易患性平均值与阈值的关系
      • 从群体发病率可估算群体的易患性平均值与阈值的距离
      • 群体的发病率 越高 ，则易患性平均值与阈值相距 越近
      • 群体的发病率越低，则易患性平均值与阈值相距越远
  • 遗传率
    • 概述
      • 多基因遗传病受遗传因素和环境因素的共同作用，其中遗传基础所起作用的大小，称为遗传率。用h2（2为角标，类似“平方”）或H表示
      • 遗传率估计值是由 特定环境 中 特定人群 患病率估算得到的，不宜扩展到其他人群和其它环境。(如：肤色 )
      • 遗传率是 群体 统计结果，并不等于 个体 的确切遗传度
    • 意义
      • 遗传率高（70%~80%）
        • 控制环境因子比较 难以 控制发病
      • 遗传率低（30~40%）
        • 控制环境因子比较 容易 控制发病
  • 多基因遗传病的遗传特点
    • 发病的家族聚集现象
      • 患者家族成员的发病率高于群体发病率（0.1%～1%），一级亲属发病率远比1/2或1/4低，不符合任何一种单基因遗传方式。
    • 群体发病率存在种族（民族）差异
    • 近亲婚配对发病率的影响
      • 近亲婚配，子女患病风险增高，但不如常染色体隐性遗传病显著
• 多基因遗传病再发风险的估计（重点）
  • 患病率与亲属级别有关
    • 有明显的家族聚集倾向，患者亲属患病率高于群体患者率，而且 随着亲属级别降低，患病率递减，向群体患病率靠拢
    • 某些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险
  • 遗传率和群体发病率
    • 再发风险与该病的 遗传率 和 群体发病率 的高低有密切关系
    • 患者一级亲属患病率估算方法
      • Edwards公式
        • 在相当多的 多基因病 中，其 群体发病率（q）为0.1%~1%，遗传率为70%~80%
        • 患者的一级亲属的发病率近似于群体发病率的 平方根，即 f=p^(1/2)
        • 使用该公式的限定条件为
          • 1.该病的群体发病率p介于 0.1%~1%
          • 2.该病的遗传率介于 70%~80%
      • 查表法（了解）
        • 如果群体发病率 过高或过低，则Edward公式不适用，一般群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系如下图示
  • 再发风险与亲属中受累人数有关
    • 生育患儿越多，说明这个家庭带有较多的致病基因，复发风险将增高
    • 例如：一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险为4%。如已生有两个唇裂患儿，再次生育的再发风险为10%。
  • 再发风险与患者疾病严重程度有关
    • 例如：
      • 只有一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%，
      • 若一侧唇裂＋腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%
      • 而两侧唇裂＋腭裂的患者，其同胞的再发风险则高达5.74%
  • 群体发病率的性别差异
    • 某种多基因病的患病率存在有性别差异时，表明不同性别的发病阈值是不同的，发病率也有性别差异
    • Carter效应
      • 群体发病率低（阈值高）的性别患者后代发病风险高
      • 群体发病率高（阈值低）的性别患者后代发病风险低
      • • 男性发病率是女性的5倍（男0.5%，女0.1%）
        • 如为男性患者，儿子发病风险为5.5%，女儿发病风险为2.4%
        • 相反，如为女性患者，她儿子的发病风险为19.4%，女儿风险为7.3%
        • 原因：群体发病率低的性别，阈值高，患者携带更多的致病基因，其子女将获得较多致病基因而有较高的发病风险