医学遗传学-常染色体病

医学遗传学-常染色体病思维导图，常染色体病是由常染色体的数目或结构异常引起的遗传性疾病。常染色体是除性染色体外的所有染色体，它们在遗传过程中不决定性别。对常染色体病的全面概述和深入分析,提供了一个清晰、全面的认识常染色体病的视角。帮助我们理解和记忆!

08 常染色体病

• 概念
  • 染色体病
    • 是指由于先天性的染色体 数目异常 或 结构畸变 而引起的具有一系列临床症状的综合征
  • 概念
    • 染色体病 通常累及多器官、多系统，故也称为染色体畸变综合征
    • 类型
      • 常染色体病
        • 占2/3
        • 其共同临床特征为 先天性多发畸形，智力发育和生长发育迟缓，伴有皮纹纹理改变
      • 性染色体病
        • 占1/3
        • 其共同临床特征为 性征发育不全或多发畸形，或伴有智力较差等
• 21三体综合征(Down’s Syndrome)
  • 概述
    • 是最重要的染色体疾病，又称为 唐氏综合征、先天愚型
    • 1959年法国细胞遗传学家Lejeune证实此病的病因是多了一个 小的G组染色体，后证实为21号染色体，称之为21三体综合征
  • 发病率
    • 新生儿中21三体综合征的发病率约为1/600-800。实际上发生率更高，因有一半以上的病例在胎儿早期即自行流产
  • 主要临床特征(主要分4点)
    • 智能低下
      • 智力发育不全是本综合征 最突出、最严重 的表现
    • 体格发育迟缓
    • 特殊面容
      • 头 颅小而圆，枕部扁平；
      • 脸 圆而扁平
      • 眼 距宽，外眼角上斜，内眦赘皮，常有斜视，虹膜时有白斑点，常见晶状体混浊
      • 鼻 根扁平；
      • 舌 大外伸，又称伸舌样痴呆，流涎，腭弓高狭；
      • 耳 小，耳位低，耳廓畸形
    • 多发畸形
      • 颈背部
        • 短而宽，有多余的皮肤
      • 胸部
        • 约40%以上患者有先天性心脏病
      • 腹部
        • 常有脐疝，消化道畸形，如十二指肠狭窄、巨结肠等
      • 泌尿生殖系统
        • 男性常有隐睾，不育。女性通常无月经，少数能妊娠和生育
      • 四肢
        • 较短，手宽而肥，通贯掌，指短，第五指常内弯，常伴有皮纹改变。 两足呈“草鞋趾”（第一,二趾间距离增宽）
      • 全身
        • 精神发育迟滞 或 智力低下 是本病最突出最严重的表现。白血病的发病风险是正常人的15-20倍
      • 神经
        • 肌张力低下，精神运动性障碍
  • 实验室检查
    • 超氧化物歧化酶（SOD-1）活性可增高50%，该酶基因定位21q22
    • 患者对阿托品特别敏感，乙酰胆碱缺陷或许可以解释智力低下、应变力差、便秘等症状
    • 免疫功能失调，淋巴细胞和丙种球蛋白减少是患儿易感染的原因
  • 核型
    • 纯合型（游离型）
      • 即47, XX (XY) ,+21(典型核型)。占95%，全身细胞均多一条21号染色体，临床表现典型
    • 嵌合型
      • 46,XX(XY)/47,XX(XY),+21。占1～2%，临床表现较轻
        • 即部分细胞正常，部分细胞多了21号染色体
    • 易位型
      • 21号染色体与 D组或G组 染色体发生罗伯逊易位，占3～4% ，常见Dq21q（D组21号染色体易位最为常见）
  • 遗传学
    • 游离型（纯合型）
      • 即47, XX (XY) ,+21，全身细胞均多一条21号染色体，临床表现典型
      • 几乎全是新发生的，即 与父母染色体核型无关
      • 发生机制
        • 在 减数分裂时 易发生 21号染色体的不分离，形成异常卵子受精所致
          • 母亲年龄(35岁)是影响发病率的重要因素，可能是卵细胞衰老导致上述减数分裂异常所致
          • （在减数分裂时易发生21号染色体的不分离，形成异常卵子受精所致）
    • 嵌合型
      • 46,XX(XY) / 47,XX(XY),+21
        • 嵌合体：存在两种或两种以上不同核型细胞的个体
      • 受精卵 早期发育中发生了 21号染色体的不分离
    • 易位型
      • Dq21q易位中55%是新发生的，45%是由于双亲之一是 平衡易位 的携带者遗传而来；21qGq易位96%为新发生，4%为遗传
      • Dq21q易位(罗伯逊易位)中，父母中易位携带者的常见核型
        • 45, XX(或XY), －14, －21, ＋t（14q21q）
          • 一个 平衡易位 携带者的母亲，其后代有 2/6的可能性为表型正常（其中有1/2的可能性是平衡易位携带者）；1/6的可能性表型为21三体；3/6的可能性是流产（致死）
  • 分子遗传学
    • 21三体先天愚型的大部分特征只是与 21q22 三体有关。
    • 图示21三体先天愚型表型在21号染色体的区域定位
  • 预后与治疗
    • 患者平均寿命只有16.2岁，50%在5岁之前死亡
    • 患者一旦出生，目前临床上只对其采取对症治疗
• 18三体综合征（超星没有）
  • 概念
    • 又称为Edwards 综合征，发病率约1/4000~5000
    • 大多数18三体的胚胎发生流产，出生儿的平均寿命只有两个月，但有个别个体可存活数年甚至15年以上
  • 临床表现
    • 智力低下，生长发育障碍
    • 枕部凸出，小眼，眼距宽，内眦赘皮，嘴小，小颌，耳位低，耳廓畸形
      • 21三体是枕部扁平
    • 95%的患者有先天性的心脏病
    • 手特殊握拳：紧握拳，手指不易伸直，指甲发育不良。下肢最突出的是“摇椅样底足”
  • 核型
    • 纯合型（游离型）
      • 即47, XX (XY) ,+18，占80%
    • 嵌合型
      • 46,XX(XY)/47,XX(XY),+18，占10%
    • 易位型
      • 占10% ，主要是18号染色体与D组染色体的易位
    • 新生突变是最主要的发病原因，双亲是平衡易位携带者导致的18三体患者很少
    • 掌握游离型即可
• 13三体综合征（超星没有）
  • 概念
    • 又称为Patau综合征
    • 新生儿发病率约为1/25000，女性多于男性
    • 99%的13三体型胚胎导致流产，出生儿大多在6个月内死亡，平均寿命为130天
  • 临床表现
    • 严重智力低下，生长发育迟缓，存活率低，多死于婴儿期
    • 颅面部畸形：小头，前脑发育差，眼球小或无眼，常有虹膜缺损，2/3患儿有上唇裂，并常伴有腭裂
    • 耳位低，耳廓畸形，颌小
    • 常见多指（趾），手指相盖叠、通贯手，足跟向后突出及足掌中凸，形成摇椅底足
    • 男性多有隐睾，女性多双角子宫及卵巢发育不全
    • 脑和内脏畸形非常普遍，如无嗅脑，心室或心房间隔缺损，动脉导管未闭，多囊肾、肾盂积水等
  • 核型
    • 纯合型（游离型）
      • 即47, XX (XY) ,+13，占80%
    • 嵌合型
      • 46,XX(XY) / 47,XX(XY),+13。占10%
    • 易位型
      • 13号和14号罗伯逊易位居多，46,XX(XY),-14,+t(13q14q)
    • 掌握游离型即可
  • 遗传学
    • 涉及13号染色体的易位
      • 若双亲之一是平衡易位携带者，妊娠中因绝大多数胎儿异常而流产，产出患儿的风险不超过5%或1%
      • 如果双亲之一为13q13q同源易位携带者，由于只能产生三体或单体的合子，流产率达100%
    • 母亲的高龄可能是13三体发生的原因之一
    • 有资料表明，79%的病例妊娠于寒冷季节（9月至次年2月）
• 5p-综合征
  • 概念
    • 又称为猫叫综合征
    • 主要由5p15的缺失引起（5号染色体短臂缺失）
    • 为最常见的 缺失综合征
    • 发病率
      • 估计为1/50000，女性多于男性
  • 临床表现
    • 患婴因喉肌发育不良致哭叫声非常似小猫叫的咪咪声
    • 患儿智力低下非常严重，发育迟滞也很明显
    • 常见的临床表现还有小头、满月脸、眼裂过宽、外眼角下斜、内眦赘皮、下颌小且后缩
    • 约20%有先天性心脏病
• 浮动主题
  • 4、易位
    • 一条 染色体的断片移接到 另一条 非同源染色体的臂上
    • 类型
      • （1）单向易位
        • 指两条非同源染色体同时发生断裂,但 只有其中一条 染色体的片段插入到另一条染色体的 非末端部位
      • （2）相互易位
        • 两条染色体同时发生断裂，两断片 互换位置 重接，形成两条新生染色体，称为衍生染色体
        • 当相互易位仅涉及位置改变而不造成染色体物质增减时，称为平衡易位
          • 通常没有明显的遗传效应，但平衡易位携带者的后代却可以发生异常
      • （3）罗伯逊易位
        • 是 相互易位 的一种特殊形式
        • 只发生在两条 近端着丝粒染色体(D/D,D/G,G/G)
        • 其断裂发生在着丝粒处或其附近，重接后形成两条衍生染色体
          • 一条由 两者长臂 构成，几乎具有全部遗传物质
          • 另一条由 两者短臂 构成，常于第二次分裂时丢失
        • 经典病例：13,14号染色体罗伯逊易位家系