第五章毒作用影响因素

毒理学第五章《毒作用影响因素》，主要探讨了影响毒性作用的各种因素，包含化学物因素、机体因素、暴露因素、环境因素、化学物的联合作用等。

毒作用影响因素

• 化学物因素
  • 化学结构
    • 取代基的影响
      • 取代基越多，毒性越大
      • 卤素原子取代氢原子极性增加，毒性增强
      • 毒性：对位＞邻位＞间位 分子对称的＞不对称的
    • 异构体和立体构型
      • 同种化学物的不同异构体在性质上存在一定的差异，其毒作用就可能不同 eg：六氯环己烷（（六六六）
      • 反应停的S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒性
    • 同系物的碳原子数和结构的影响
      • 烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原子数愈多，毒性愈大（甲醇、甲醛除外）
      • 但碳原子数超过一定限度时（一般为7~9个碳原子），毒性反而下降（如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速降低）
      • 碳原子数相同时
        • 直链化合物＞异构体
        • 成环化合物＞不成环化合物
    • 分子饱和度
      • 碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性增加
  • 理化性质
    • 脂/水分配系数
      • 脂/水分配系数反映了化合物脂溶性与水溶性的大小，这对毒物的转运具有重要影响
      • 影响毒性作用部位和毒性的大小
      • 脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统
      • 水溶性物质易随尿排出体外
    • 分子量、颗粒、比重
      • 分子量的大小影响化合物进出细胞的方式
        • 较小分子量(＜200)的物质(蛋白、亲水性)
      • 粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关
        • 颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强
        • 颗粒大小与颗粒在呼吸道的阻留有关
          • 大于10微克颗粒在上呼吸道被阻
          • 5微克以下的颗粒可达呼吸道深部
          • 小于0.5微克的颗粒易经呼吸道再排出
          • 小于0.1微克的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁
          • 纳米颗粒
      • 比重
        • 气态和蒸汽态化合物在某些特殊情况下需要重视（如密闭，长期空气不流通的空间）
    • 挥发性和稳定性
      • 挥发性
        • 挥发性大的物质易经呼吸道吸入（苯＞苯乙烯）
        • 皮肤吸收
        • 在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量
      • 稳定性
        • 有的需避光、退潮
    • 气态物质的血/气分配系数
      • 血/气分配系数是指当呼吸膜两侧气体分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。其主要影响气态经肺吸收的速度。
      • 系数越大，该物质越易跨膜吸收入血
    • 电离度和荷电性
      • PKa值不同的化合物在不同的PH环境中，其电离度是不同的，影响其跨膜转运。
      • 外源化合物微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道阻留率。
  • 化学物纯度
    • 不纯物：在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。
• 机体因素
  • 物种、品系差异
    • 解剖、生理学差异
      • 不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。根本原因在于遗传基因不同。
    • 代谢转化的差异
      • 包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素
      • 大体上，人能够进行在其他的哺乳动物发现的所有代谢转化并且在酶的途径的存在或缺乏方面不显示任何的特别差异
  • 个体间的遗传学差异
    • 代谢酶的多态性
      • 个体间代谢差异主要由于酶的多态性所致
    • 修复功能的个体差异
      • 不同组织器官对化学物所致损害的修复能力有差异，如脑组织修复能力很差，肝、肾组织再生能力很强。
      • 机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，这些过程是由不同功能的酶参与的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。
      • eg：着色性干皮病（XP）
    • 受体的个体差异
      • 受体在细胞表面分布的数量存在差异
      • 受体出现变异，生物活性存在差异
  • 机体的其它因素
    • 健康状况
      • 遗传缺陷
        • 着色性干皮病——紫外线
        • 先天性全血细胞减少症——化学致癌物
      • 疾病可加重毒物的毒性作用
    • 免疫状态
    • 年龄
      • 代谢功能和生理功能受年龄的影响
    • 性别
      • 许多毒物毒性具有性别差异，这与两性的激素分泌、遗传差异有关
    • 营养状况
      • 营养状态对毒物代谢、分布和毒性都有影响。
      • 如蛋白质、脂肪酸、维生素缺乏可导致代谢酶活性不足。所以要合理膳食、合理营养。
    • 生活方式
• 暴露因素
  • 暴露剂量
    • 一般而言，暴露剂量越大，到达靶器官的内剂量越大，毒作用就越强
  • 暴露特征
    • 暴露途径
      • 不同接触途径其吸收速度不同，一般来说，静脉注射~吸入＞腹腔注射≥肌 内注射>皮下注射>皮内注射>经口＞经皮。
    • 暴露持续时间
      • 急性染毒
      • 亚急性染毒
      • 亚慢性染毒
      • 慢性染毒
    • 暴露频率
      • 主要取决于两次染毒间隔时间、该外源化学物排出速率和已造成损伤的修复能力
  • 溶剂和助溶剂
    • 任何途径接触的毒性效应都可被化学物在溶剂和助溶剂中的浓度，溶剂总体积以及它们之间的反应影响。
    • 溶剂或助溶剂的选择要求：
      • 无毒、不与受试化合物反应、不影响受试化合物毒性、受试化合物在溶剂或助溶剂中稳定
    • 常用的溶剂
      • 水（蒸馏水）
      • 生理盐水
      • 植物油（玉米油、菜子油）
      • 二甲基亚砜（DMSO）
• 环境因素
  • 气象条件
    • 温度
      • 55种化学物在36度高温环境下毒作用最强，26度环境下毒作用最弱
    • 气湿
      • 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷
    • 气压
      • 一般变化不大，主要影响大气污染物的浓度
  • 噪声与辐射
    • 噪声可增加2-萘胺对大鼠的毒作用
    • 紫外线与致敏化合物同时存在，可引起严重的光感性皮炎
  • 季节与昼夜节律
    • 生物体的许多功能活动常有周期性波动，如24小时（昼夜）和更长的（季节）波动
    • 这种节律是受体内某种调节因素控制的，化合物的毒素可因染毒时间的不同而有差异
  • 动物饲养条件
    • 动物笼养的形式、没笼装的动物数、垫料和其它因素也能影响某些化学物质的毒性
• 化学物的联合作用
  • 联合作用
    • 名解
    • 两种或两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的毒性作用，共有五种类型
  • 非交互作用
    • 相加作用
      • 指多种化学物同时存在时的毒效应各化学物分别作用时毒效应的总和，同一靶点
        • 2＋2＝4
    • 独立作用
      • 由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同的靶点，而这些部位与靶点之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同的毒效应。不同靶点
  • 交互作用
    • 协同作用
      • 多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学物分别作用时毒物效应的总和
        • 1+2＞3
    • 加强作用/抑制作用
      • 指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用
        • 0+2＞2
      • 指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应减弱，称为抑制作用
        • 0+2＜2
    • 拮抗作用
      • 多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和
        • 4+6=8
  • 联合作用机制
    • 由于目前的认识水平和研究方法的限制，目前对于联合作用机制的了解尚不够充分。具体内容可参考其他毒理学资料
• 简答题：各包括什么