肿瘤免疫疗法

总结最新的肿瘤免疫疗法，总和多方文献，文献截止2022年。肿瘤免疫疗法是一种基于免疫学原理和方法的治疗手段，旨在通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，来清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，并打破免疫耐受。

肿瘤免疫疗法

• 1.简介
  • 通过主动或被动方式使机体产生肿瘤特异性免疫应答，发挥其抑制和杀伤肿瘤功能的治疗方法。
• 2.分类
  • （一）免疫检查点抑制剂（ICB）
    • 第一代的抗CTLA-4抗体
    • 第二代的抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体
  • （二）过继性细胞转移疗法（ACT）
    • CAR-T
  • （三）肿瘤特异性疫苗
    • 基于肿瘤突变产生的抗原，将肿瘤抗原导入患者体内，激活B细胞和T细胞产生免疫应答
    • 分类
      • 预防性疫苗
      • 治疗性疫苗
  • （四）小分子免疫药物
    • CSF1R抑制剂，IDO抑制剂，ALK-5抑制剂
• 3.抗肿瘤免疫
  • 1.肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞
    • 1.受趋化因子梯度驱动
    • 2.树突状细胞（DC）
      • 首先.抗原吸收
      • 其次.抗原处理
        • 通过交叉呈递将其呈递在MHC II类或MHC I类分子上
        • 交叉呈递的途径
          • i.胞质途径
            • 抗原被转移到细胞质中
            • 蛋白酶体裂解并运输到内质网（ER）
            • 肽被进一步编辑，加载到MHCI类分子上并运输到细胞表面
          • ii.液泡途径
            • 抗原被处理并加载到吞噬体或内体中的MHCI类分子上
    • 3.次级淋巴器官（SLO）
      • T细胞
        • T细胞活化
          • a.CD4T细胞
          • b.CD8T细胞
            • CD8 T 细胞反应由 CD4 T 细胞分泌的 IL-2 扩增
          • c.T细胞干性
        • T细胞在TME中的作用
          • 直接肿瘤细胞裂解、抗体依赖性细胞毒性 （ADCC）
          • 补体依赖性细胞毒性 （CDC）
      • b.细胞因子分泌
    • 4.三级淋巴结构（TLS）
      • “三级淋巴结构” 和 “淋巴滤泡” 是新生的前沿淋巴样组织，而产生这些结构的过程被称为淋巴新生（lymphoid neogenesis）。 三级淋巴结构 (TLS, Tertiary lymphoid structures) 是指在非淋巴组织中发现的类淋巴结构。TLS 多见于多种处于发炎状态的组织中，可驱动免疫细胞活化，其形成与慢性炎性疾病、自身免疫病和癌症等多种慢性疾病有关。
      • a.抗原负载的DC激活T细胞
      • b.滤泡DCs（fDC）促进记忆B细胞和产生抗体的浆细胞
  • 2.免疫原性细胞死亡（ICD）
    • a.肿瘤抗原释放
    • b.损伤相关分子模式（DAMPs）
• 4.肿瘤抗原
  • 肿瘤相关抗原（TAAs）
    • 作为自身抗原，与TAAs具有高亲和力的T细胞通常通过中枢和外周耐受机制从免疫库中删除，因此使用这些抗原的癌症疫苗必须足够有效以“打破耐受性”。
  • 肿瘤特异性抗原（TSAs）
    • TSA由癌病毒表达的抗原和癌症突变编码的新抗原组成，是真正的肿瘤特异性，因此可能存在高亲和力T细胞并被这些抗原强烈激活。由致癌驱动突变编码的新抗原可能在患者和肿瘤类型中普遍存在，因此被称为共享新抗原。
• 5.肿瘤抗原疫苗
  • 直接施用抗原 关键因素： （1）抗原类型（MHC-I或MHC-II限制） （2）抗原剂量， （3）使用的佐剂 （4）给药途径。
    • DNA疫苗
      • DNA疫苗在通过肌内注射结合电穿孔以相对高剂量给药时，在驱动足够的抗原加工和呈递以诱导CD4 T细胞和CD8 T细胞反应方面最有效
      • 内置佐剂
    • mRNA疫苗
      • RNA疫苗不需要转录，因此更接近蛋白质抗原表达以及MHC分子上的加工和呈递。RNA疫苗已直接注射到淋巴结中也可作为静脉注射的脂质复合纳米颗粒。
      • 内置佐剂
    • 多肽（SLP）疫苗
      • 基于肽的癌症疫苗通常由精确的MHC-I结合短肽组成。
      • T细胞反应欠佳。短肽与所有表达MHC-I分子的细胞（所有有核细胞）上的MHC-I分子外源结合，而只有DC表达适当的T细胞反应所需的共刺激分子。
  • 加载到 DC 中的抗原 发展阶段
    • 除了直接引发T细胞作为APCs外，注射的DC还充当抗原供体细胞，将抗原转移到内源叉呈递DCs。
    • 培养系统的重要改进将允许从脐带血和成人外周血单核细胞来源的干细胞中产生大量所需的DC亚群，用于临床研究
  • 新型抗原递送平台
    • 非细胞颗粒，其特征是小于DCs，通常被称为“纳米颗粒”（尺寸范围20-100nm），正在探索作为改善非细胞蛋白或基于肽的治疗性癌症疫苗平台的载体，这些平台可能无法有效地传播或靶向淋巴结DC。
    • 通过脂质复合物递送合成颗粒、两亲疫苗、脂质体以及包含TLR7/8-SLP新抗原偶联物（SNP-7/8a）的新型自组装纳米颗粒
    • 瘤内给药的溶瘤病毒和细菌
      • talimogene laherparepvec（TVEC），这是一种改良的，产生GM-CSF的HSV1病毒
      • 诱导局部和远处肿瘤消退 已证明肿瘤特异性T细胞诱导和肿瘤消退
• 6.其它
  • 非抗原特异性 ISV
  • 影响疫苗效力的机制
    • 肿瘤内在耐药性
    • 肿瘤外在抵抗
  • 联合疗法
• 根据所包含抗原的已知内容对癌症疫苗进行分类，哪些肿瘤表达这些抗原以及抗原与抗原呈递细胞共定位，从而划定预定义疫苗（共享或个性化）和匿名疫苗（离体或原位）。

治疗疫苗

• 免疫应答
  • 先天免疫
    • 先天免疫对入侵者（即病毒或细菌）的非特异性反应，对获得性免疫非常重要
  • 获得性免疫
    • 获得性免疫是对这些外来病原体（病毒或细菌）的特殊免疫反应。
• 基于先天免疫和 获得性免疫的 免疫疗法
  • 作用过程
    • 通过它保护生物体免受标记分子的侵害，因为先天免疫力和后天免疫力都被激活。
    • 树突状细胞
      • 激活
        • T细胞和B细胞
          • 靶向
            • 外来病原体 （细菌和病毒）
              • 诱导
                • 抗体产生
                • 细胞毒性
    • 第一次接受抗原刺激
      • 1周后全血清检测到高抗体值
        • 抗体的产生逐渐暂停 （第一次回复）
          • 再次接受相同 的抗原刺激
            • IgG比第一次更多效力更长 （二级反应）
  • 佐剂
    • 提高灭活疫苗中的免疫反应
    • 会引起过敏反应
  • 疫苗的免疫反应
    • 体液免疫（B细胞分化成浆细胞并在抗原中产生特殊抗体的东西）
    • 细胞免疫（通过这种特殊易感T细胞被引导并在抗原中携带细胞毒性）
• 内源性蛋白质的 主动免疫疗法
  • 免疫耐受性
    • 中枢耐受性（阴性选择）
    • 外周耐受性（无能、无活力）
  • 激活T细胞的关键步骤是树突状细胞中CD28的上调
    • 由于外周耐受性，使用内源性蛋白治疗疫苗不会激活先天免疫和T细胞增殖
    • 内源性蛋白质的自反应性B细胞在免疫耐受期间仍然活跃，并且B细胞（浆母细胞）的有效抗体产生需要辅助T细胞激活
    • 内源性蛋白质佐剂的共同处理可以分解外周免疫耐受性，因为佐剂诱导先天免疫的激活
      • 由于CD28 / B7相互作用，T细胞将通过明显的增加而打开。之后，刺激从激活的辅助性T细胞传递到B细胞，并产生内源性蛋白质的抗体产生
        • 子主题
  • 细胞和激素免疫力的过度激活可能存在破坏其自身细胞的可能性
    • 如果内源性蛋白质本身通过疫苗接种后放大了免疫反应，则免疫反应将不会在全身上得到控制。
  • 接种疫苗后，吞噬细胞抗原呈递细胞 （APC） 通过主要组织相容性复合体 （MHC） 呈递 T 细胞表位。
    • 由于MHC I类和II类表位通常分别由8-10和10-20个氨基酸组成，因此出于安全性问题，首选具有少于8个氨基酸的短肽作为抗原。因此，有必要设计疫苗系统以避免错误的答复。
• 开发
  • 主动免疫治疗
    • 在临床试验后开发了避免T细胞对Aβ反应的策略，例如佐剂，免疫原，载体蛋白和不同的途径。T 细胞对主要组织相容性复合体 （MHC） I 类或 II 类分子上呈递的肽表位有反应。可以与MHC I类结合的肽的最小长度，否则，由细胞毒性T淋巴细胞（CTL）识别为8个氨基酸，而被Th细胞识别的MHC II类分子为10-12个氨基酸。肽<8个氨基酸无法诱导T细胞反应。
    • 诱导抗原特异性体液免疫是疫苗的主要目标。寻找B细胞表位以诱导抗体很重要。
  • 载体蛋白
    • （1）类毒素蛋白来源;CRM197：白喉毒素交叉反应突变体，Qb：噬菌体Qbeta VLP，OMPC：脑膜炎奈瑟菌外膜蛋白复合物，TT：破伤风类毒素，DT：白喉类毒素。
    • （2）强效免疫原性蛋白;KLH：锁孔帽贝血蓝蛋白。
    • （3）辅助性T细胞肽表位;UBITh：辅助性T细胞技术，TTAA830–843肽，TT T细胞表位。
    • 载体蛋白引入了不良免疫反应的可能性，例如过敏和自身免疫反应。大的肽载体蛋白引发不相关的免疫反应，主要错误地定向到载体蛋白而不是靶位点
• 庄教授疫苗
  • 减弱的癌细胞
  • 免疫刺激佐剂
  • 吞噬刺激剂

肿瘤疫苗

• 肿瘤抗原
  • 基本
    • 肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA） 早期的治疗性疫苗接种策略侧重于肿瘤中异常表达或过度表达的自身抗原
      • 这种TAA也可以在一定程度上在非恶性组织中表达，这增加了疫苗诱导的自身免疫毒性的风险。
        • TAA通常在肿瘤细胞中有很高的表达，而在正常组织中低表达。 “中枢免疫耐受”
    • 肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA） 个体患者的这些肿瘤特异性突变
      • TSA只存在于癌细胞表面，而在正常组织中不表达
• 免疫佐剂
• 递送载体
• 制剂