导图社区 病理生理学——细胞增殖、分化和死亡与疾病
这是一篇关于细胞增殖、分化和死亡与疾病 细胞增殖与疾病的思维导图,主要内容包括:三、细胞增殖与疾病,二、细胞增殖的调控,一、概述。
编辑于2024-11-02 16:42:45这是一篇关于水、电解质代谢紊乱 概述的思维导图,主要内容包括:细胞外液(extracellular fluid,ECF),组织间液(interstitial fluid),细胞内液(intracellular fluid,ICF)。
这是一篇关于细胞信号转导与疾病 概述的思维导图,主要内容包括:三、细胞信号转导的调节,二、细胞信号的接受和转导,一、背景知识。
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细胞增殖、分化和死亡与疾病 细胞增殖与疾病
一、概述
细胞增殖(cell proliferation)
定义
是指细胞分裂及再生的过程
方式
分裂
意义
维持个体的生长
损伤的修复
补充衰老、死亡的细胞
二、细胞增殖的调控
概述
背景知识
细胞增殖是通过细胞周期实现的
休眠细胞(quiescent cell)
又称
G0期细胞
定义
脱离细胞周期,不进行增殖的细胞
细胞周期(cell cycle)
定义
是指细胞从前一次分裂结束到下一次分裂完成的动态过程
组成
4个连续时段
G1期(gap 1 phase)
细胞生长,积累DNA复制所需的蛋白和原料
S期(synthesis phase)
DNA复制,染色质数目加倍
G2期(gap 2 phase)
合成ATP和有丝分裂所需蛋白质
M期(mitosis phase)
染色体分离、细胞核分裂、细胞分裂
处于G1期或G0期的细胞数目最多
5特点
单向性
G1→S→G2→M
适应性
细胞可暂停周期,进入静止期(G0期)
多样性
长度和调控机制上可存在差异
调控机制
细胞周期受到复杂的调控机制控制
检查点控制
细胞周期中设有多个检查点,出现问题时停止分裂
细胞周期的调控机制
细胞周期的内在调控
主要依靠细胞周期驱动蛋白、抑制蛋白和检查点等协同作用而实现
周期蛋白(Cyclin)和周期蛋白依赖性激酶(Cyclin - dependent kinase,CDK)
细胞周期运转的驱动力量
随着细胞周期的改变,周期蛋白出现数量和种类的周期性变化
细胞周期时段CDK与Cyclin的组合
CDK4/6、2、1
7
细胞周期不同时相周期蛋白的变化
CyclinD、E、A、B
H
Cyclin-CDK启动细胞周期的机制
CDK是一组蛋白激酶,可以使其底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸发生磷酸化修饰,其蛋白水平再细胞周期中保持稳定
周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CDK inhibitor,CKI)
定义
是一类能拮抗CDK活性的细胞周期抑制性蛋白
举2例
INK4家族
组成
p15、p16、p18、p19
功能
特异性灭活G1期CDK
CDK4/6
Kip家族
组成
p21、p27、p57
功能
与Cyclin-CDK复合物结合,广谱抑制CDK活性
Cyclin、CDK、CKI的半衰期均较短
细胞周期检查点(cell cycle checkpoint)
定义
是细胞周期中的一套保证DNA复制和染色体分配质量的检查机制
负反馈调节机制
组成
探测器
检查质量
传感器
传递信号
效应器
中断细胞周期并启动修复机制
分4点
G1期检查点(DNA损伤检查点)
重要分子:p53
S期检查点(DNA复制检查点)
G2期检查点(纺锤体组装检查点)
M期检查点(染色体分离检查点)
细胞周期的外在调控
主要取决于各种细胞调控分子的浓度和活性的对比
增殖信号促使G0期细胞进入细胞周期
增殖信号
组成
生长因子
表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF )
与细胞膜EGF受体结合,启动胞内的信号转导,促进Cyclin D合成,并抑制CKI合成
成纤维生长因子,FGF
神经生长因子,NGF
胰岛素样生长因子,IGF
……
丝裂原
分化诱导剂
……
作用机制(生长因子)
首先与细胞膜上相应受体结合→将生长信号跨膜传递给胞质内蛋白→胞质内蛋白通过信号分子的级联反应使转录因子转移至细胞核内
抑制信号使生长细胞发生周期阻滞
抑制信号
组成
转化生长因子 β(transforming growth factor - β,TGF - β)
肿瘤坏死因子,TNF
白细胞介素,Interleukin, IL
干扰素-γ,IFN-γ
……
作用机制(TGF-β)
与细胞膜TGF-β受体结合,启动细胞内信号转导通路,抑制CDK4表达,诱导CKI产生
三、细胞增殖与疾病
细胞增殖过度
细胞周期内在调控异常
周期蛋白(Cyclin)过表达
肿瘤发生与Cyclin过表达(主要是Cyclin D、E)有关
食管癌,乳腺癌,B 细胞淋巴瘤等
周期蛋白依赖性激酶(CDK)增多
视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)等
周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKI)表达不足和突变
黑色素瘤、急性白血病、胰腺癌等
检查点功能障碍
利 - 弗劳梅尼综合征(Li - Fraumeni syndrome)等
表现
遗传一个突变的p53基因,极易在30岁以前罹患各种癌症
细胞外信号对细胞周期的调控异常
增殖信号(生长因子……)过度激活
肾细胞癌,甲状腺癌等
抑制信号通路失效
多种恶性肿瘤
细胞增殖缺陷
再生障碍性贫血
定义
是由于多种原因引起的骨髓造血功能衰竭,以骨髓造血细胞增殖缺陷和外周血全血细胞减少为特征的血液系统疾病
糖尿病肾病
表现
肾小球滤过膜的毛细血管内皮细胞和足细胞以及肾小管上皮细胞出现细胞损伤及细胞增殖缺陷
肾小球系膜细胞则可出现肥大与增殖,细胞外基质分泌增多
肾小球硬化、肾小管萎缩及肾脏纤维化,肾脏功能明显减退
先天性畸形
组织修复缺陷
神经退行性疾病
……
细胞增殖、分化和死亡与疾病 细胞分化与疾病
一、概述
细胞分化(cell differentiation)
定义
指从专业化程度低的细胞类型向专业化程度高的细胞类型转变的过程
与母细胞相比,在形态、结构和功能上具有稳定性差异的细胞即为分化细胞
特点
是一个相对稳定和持久的过程,不会自发地逆转
相关概念
去分化(dedifferentiation)
在一定条件下,已经分化的细胞可能失去特有的结构和功能,变为具有未分化特性的细胞
逆分化(retrodifferentiation)
分化的细胞重新回到相应干细胞的过程
细胞重编程(reprogramming)
分化的细胞在特定的条件下被逆转后恢复到全能性状态或形成胚胎干细胞系,或者进一步发育成一个新的个体的过程
转分化(transdifferentiation)
一种类型的分化细胞通过基因选择性表达或基因重编程使其在结构和功能上转变为另一种类型的分化细胞的过程
细胞可塑性(cell plasticity)
细胞在不改变基因组的情况下,对来自环境的信号做出反应,动态进行表型变化的能力
影响细胞分化的因素
细胞命运决定
基因的时序性和组织细胞特异性表达
不对称细胞分裂
二、细胞分化的调控
课本内容
细胞命运决定
定义
在可辨认的细胞分化之前,有一个预先保证细胞怎样分化的时期,即细胞命运决定
机制
胞内遗传信息
细胞质的异质性对基因的作用……
细胞外因调控信号
激素……
共同作用调控
基因的时序性和组织细胞特异性表达
细胞分化的实质
基因在特定的时间和空间上的选择性表达
一种基因群的开放和/或关闭状态向另一种基因群的开放和/或关闭状态转换的过程
相关概念
基因的差异表达或顺序表达
定义
在个体发育过程中,细胞内的基因存在按一定的程序、有选择地相继激活表达的现象
基因分2类
管家基因(house-keeping gene)
定义
指的是所有细胞均要稳定表达的一类基因,其产物是维持细胞基本生命活动所必需的
举例
微管蛋白基因、组蛋白基因、糖酵解酶系基因、核糖体蛋白基因……
奢侈基因(luxury gene)
又称
组织特异性基因(tissue-specific gene)
定义
指的是不同的细胞类型进行特异性表达的基因,其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的生理功能
特点
对细胞自身生存不是必需的,而是决定细胞的性状所必需的
不对称细胞分裂(asymmetric cell division)
定义
是干/祖细胞发育分化中的基本过程,指分裂产生的两个子细胞性质不同
其中一个
与干/祖细胞完全相同
另一个
可程序化地继续分化为子代细胞
机制
命运决定子(fate determinant,FD)
定位
存在于干细胞细胞质中
分布
集中分布于细胞的一极
作用机制
在干/祖细胞有丝分裂时不对等分配至两个子代细胞
一个子细胞有FD
继续保持干细胞的特性
另一个子细胞无FD
成为分化细胞
特点
可以是多种分子的集合
拓展内容
Hox基因家族时空特异表达决定胚胎组织分化
Hox基因(Hox genes)
全名
同源基因(homeotic genes)或同源异型基因
定义
是生物体中一类专门调控生物形体的基因,一旦这些基因发生突变,就会使身体的一部分变形
作用机制
主要是调控其他有关于细胞分裂、纺锤体方向,以及硬毛、附肢等部位发育的基因
特点
Hox基因属于同源异型盒(homeobox)家族的其中一员,在大多数Hox基因中,会含有一段约180个核苷酸的同源异型盒,可以转录出含有约60个氨基酸序列,称为同源蛋白质区段(homeodomain)
三、细胞分化与疾病
细胞低分化或分化受阻
恶性肿瘤细胞可以看作是部分或完全丧失分化或分化异常的幼稚细胞
肝癌患者血中出现高浓度的胚胎性基因——甲胎蛋白
急性早幼粒细胞白血病(Acut promyelecytic leukemia,APL)
致病机理
治疗方案
细胞去分化、逆分化或趋异性分化
已分化细胞发生去分化也可导致细胞的幼稚性和生长失控性,形成肿瘤细胞
髓母细胞瘤(属于脑肿瘤)
可见:神经元分化和各种胶质细胞分化,甚至出现肌细胞成分,称为趋异性分化(divergent differentiation)
细胞增殖、分化和死亡与疾病 细胞死亡与疾病
一、概述
细胞死亡(cell death)
定义
是细胞停止功能活动的过程
分2类
非程序性细胞死亡
又称
意外性细胞死亡(accidental cell death,ACD)
发生条件
极端或严重应激条件下
如:体温过低、严重缺氧、外伤等
举例
细胞坏死(necrosis)
程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)
又称
调节性细胞死亡(regulated cell death,RCD)
发生条件
生物体生命周期普遍存在
特点
是由基因决定的细胞主动有序的死亡方式
举例
细胞凋亡
坏死性凋亡(necroptosis)
定义
是一种类似于细胞坏死的程序性炎症细胞死亡形式
表现
与坏死有相似的形态特征,但又是由死亡受体介导、细胞内信号因子严密调控的主动死亡过程
焦亡(pyroptosis)
定义
是由炎症小体(inflammasome)引发的、依赖于炎性胱天蛋白酶(caspase-4、caspase-5、caspase-11)的程序性炎性细胞死亡形式,是机体重要的天然免疫反应
铁死亡(ferroptosis)
定义
是一种铁依赖性的、以细胞内活性氧堆积为特征的细胞程序性死亡方式
好发部位
一些富含铁的组织
肝、脑、心脏、肾、胰腺
一些富含铁的细胞
巨噬细胞
铜死亡
……
二、细胞凋亡(apoptosis)概述
细胞凋亡的形态结构改变
特征性的形态改变
细胞膜表面微绒毛消失及空泡化(blebbing)
细胞体积缩小呈现固缩(condensation)
核质高度浓缩并融合成团,染色质集中分布在核膜的边缘而呈新月形或马蹄形分布,即染色体边集(margination)
形成凋亡小体(apoptosis body)
因胞膜皱缩内陷,分割包裹胞质和/或核碎片,形成泡状小体
对比细胞坏死
细胞凋亡的调控
细胞凋亡调控相关的基因
功能上分2类
启动和促进细胞凋亡的基因
如:p53
抑制细胞凋亡的基因
如:Bcl-2
举例
Bcl-2家族(Bcl-2 family)
分2类
抗凋亡成员
Bcl-2、Bcl-XL……
促凋亡成员
Bax、Bak、BH3-only蛋白……
意义
2类之间的相互作用决定了细胞死亡的阈值
p53(“分子警察”)
分2类
野生型p53
一种负调控因子、反转录激活因子
作用时期
G1-S期交界处
作用机制
发现染色体DNA损伤时
通过刺激CKI表达引起G1期阻滞,并启动DNA修复
若①修复失败
启动细胞凋亡
线粒体凋亡途径
死亡受体凋亡途径
可以调控细胞生存及增殖信号途径的磷酸酯酶相关基因组
转位到线粒体,模拟只包含BH3结构域(BH3-only)蛋白(如Bid、Bim)的功能诱导细胞凋亡
突变型p53
丧失促凋亡作用,甚至可驱动细胞周期
细胞凋亡相关酶的激活
内源性核酸内切酶(endogenous nuclease)
特点
正常情况下以无活性的酶原形式存在胞核内
多数为Ca2+/Mg2+依赖的
Zn2+抑制活性
作用位点
核小体连接处
作用结果
使DNA断裂成核小体倍数大小(180-200bp)或其整倍数长度的片段
在琼脂糖凝胶电泳中呈特征性的“梯状”条带
胱天蛋白酶(caspases)
定义
是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用的蛋白酶
特点
活性中心富含半胱氨酸
凋亡相关caspases
包括
启动型caspase
caspase-8/9/10
效应型caspase
caspase-3/6/7
功能
灭活凋亡抑制蛋白
如:Bcl-2
直接作用于细胞结构并使之解体
分解与细胞骨架构成相关的蛋白
瓦解核结构成核碎片等
瓦解、解体
细胞凋亡调控的信号转导机制
外源性细胞凋亡
主要通过胞膜死亡受体介导
相关概念
死亡受体
归类
属肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor,TNFR)超家族
特点
胞质区内含有一个同源结构
“死亡结构域”(death domain,DD)
举例(哺乳动物常见)
Fas
TNFR1
具体过程
Fas配体(Fas ligand,Fas L)和TNF-α分别与Fas、TNFR结合
受体三聚化并活化→通过死亡结构域等募集衔接蛋白:Fas相关死亡结构域蛋白(Fas-associated death domain,FADD)和/或TNFR相关死亡结构域蛋白(TNFR-associated death domain,TRADD)
衔接蛋白可通过死亡结构域与caspase-8前体(pro-caspase-8)结合
形成死亡诱导信号复合物(death0inducing signaling complex,DISC)
即:Fas L-Fas-FADD-pro-caspase-8串联构成的复合物
高浓度的pro-caspase-8发生自我剪接并活化,然后释放到胞质中并启动caspase级联反应
激活caspase-3、6和7前体→细胞凋亡
与内源性细胞凋亡通路的联系
内源性细胞凋亡
主要通过线粒体途径实现
诱发条件
凋亡诱导信号作用于线粒体膜,使得其通透性提高
促使线粒体内凋亡启动因子(Cyt c、AIF、Apaf-1……)等释放至胞质,从而诱发凋亡
具体过程
主要涉及位于线粒体内促凋亡蛋白的异位
三、细胞凋亡与疾病
细胞凋亡不足
主要4机制
凋亡调控相关信号的异常
促凋亡(TNF、Fas……)和抑凋亡信号(EGF……)的异常
凋亡诱导相关信号转导通路的障碍
死亡受体和线粒体介导的相关信号转导通路异常
最常见的是Fas信号转导通路的异常
凋亡相关基因表达的异常
促凋亡基因和抑凋亡基因的异常
Bcl-2、p53
p53基因缺失
利 - 弗劳梅尼综合征(Li - Fraumeni syndrome)
Bcl-2高表达
B细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤、白血病、前列腺癌和结肠癌等
凋亡执行相关酶活性的异常
caspase、核酸内切酶等活性异常
某些抗癌药如手霉素(manumycin)或抑癌基因可激活caspase酶活性
相关疾病
肿瘤
系统性红斑狼疮,风湿性关节炎,干燥症等自身免疫系统疾病
早期神经退行性疾病
细胞凋亡过度
相关疾病
中后期神经退行性疾病
获得性免疫缺陷综合征 (acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)
表现
CD4+T细胞凋亡过度
主要6机制
HIV外膜糖蛋白gp120的作用
激活线粒体介导的通路诱导细胞凋亡
使宿主细胞发生G2期停滞
Fas基因表达的上调
细胞因子分泌增多
TNF、IL-4、IL-10等增多诱导凋亡
刺激产生大量氧自由基,激活内质网应激和线粒体介导的凋亡通路
Tat蛋白的产生增多
Tat蛋白(trans-activator,Tat)
又称
反式激活蛋白
作用
多向性
既可以诱导凋亡,又可以抗凋亡
T细胞的激活
合胞体的形成
其他
受感染的CD4+T细胞可以作为效应细胞诱导未受感染的CD4+T细胞凋亡
这是HIV慢性感染时CD4+T细胞数量极度减少的主要原因
细胞增殖、分化和死亡与疾病 细胞命运决定与疾病防治
一、细胞命运调控的临床意义
恶性肿瘤防治
促进不成熟的癌细胞分化成熟
抑制癌细胞增殖
诱导癌细胞凋亡
组织修复与再生
促进创伤周围正常细胞增殖
调控干细胞增殖与分化进行器官再生
二、实战病例:“口腔癌”
主要病情概述
实战任务
选择抗癌药物对细胞周期的影响
选择最合理的治疗方案