药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）

药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）是由国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的，旨在指导申办者如何科学合理地设计真实世界研究（RWS），并明确真实世界研究方案撰写的技术要求。

药物RWR设计与方案框架指导原则（试行）

• RWR设计主要类型
  • 观察性研究设计
    • 分类：
      • 病例对照研究、横断面研究、
        • 队列研究
          • 回顾性
            • 收集历史数据，即研究开始前生成的数据
          • 前瞻性
            • 收集研究开始后的数据
          • 回顾前瞻性
            • 既收集已有历史数据，也收集研究开始后数据
    • 主要考虑：
      • 1. 目标人群队列
        • 1. 由临床问题而定，以数据体现（目标人群从研究的治疗开始到观察期结束所形成的纵向观测数据）
        • 2. 应基于研究目的、入排标准、数据来源和数据治理/管理计划综合考虑
          • 本研究用治疗的初治者
            • 纳入研究队列之前在充分的洗脱期内未使用研究用治疗的病例
          • 非初治者
        • 3. 需充分评估研究人群的代表性及研究结论的外推性
        • 4. 收集的重要变量
          • 治疗（含研究队列和对照队列）、基线、协变量（如基线协变量、时依变量）和结局变量
        • 5. 样本量应在充分考虑混杂因素、缺失数据等因素的基础上满足统计假设的要求，通常不设上限，特别是回顾性研究
        • 6. 队列起始时间、观察期/随访期的长短和观测时间点/访视点的确定应符合所研究疾病的特征、临床实践和临床评价要求
      • 2. 因果推断
        • 1. 设计阶段明确主分析将要采用的分析数据集、分析模型及其相对应的统计假设
        • 2. 应考虑混杂偏倚、选择偏倚、信息偏倚等重要偏倚识别及控制方法，以及缺失数据的处理策略及其基于的假设
        • 3. 应针对可能影响研究结果的各种因素，如模型假设背离或各类潜在偏倚来源，充分考虑敏感性分析及定量偏倚分析计划和策略。
      • 3. 质控
        • 事先制定数据治理计划（针对历史数据）或数据管理计划（针对前瞻性收集数据），保证所产生的数据能够满足适用性要求
          • 用于产生RWE的真RWD指导原则（试行）
        • 制定具体措施保障观测变量值的准确性
          • 保障测量工具、度量单位和评价方法的一致性方面的具体措施。
  • PTC
    • 定义：
      • 尽可能接近真实世界临床实践的临床试验
        • 介于传统的RCT和观察性研究之间
          • 干预性研究
    • 特点：
      • 1. 干预既可以是标准的，也可以是非标准的
      • 2. 既可以采用随机分组方式，也可以自然选择入组
      • 3. 受试病例的入选标准可以相对较宽泛
      • 4. 一般不设安慰剂对照
      • 5. 对干预结局的评价不局限于临床有效性和安全性
      • 6. 更多地使用临床终点，而很少使用传统 RCT 中可能使用的替代终点
      • 7. 数据的收集通常依赖于患者日常诊疗记录，但也可以设置固定的随访时间点，其时间窗通常较 RCT 更宽
      • 8. 可以同时考虑多个治疗组，以反映临床实践中不同的标准治疗，或设置多个剂量组达到剂量探索目的
      • 9. 如因难以实施而不采用盲法，应考虑如何估计和控制由此产生的偏倚
    • 考虑：
      • 1. 收集到的数据是否适用于支持产生RWE
      • 2. 治疗领域和干预措施等是否符合各种形式的常规临床实践
      • 3. 是否具有足够的可以用于评价的病例数（特别是临床结局罕见的情况）
      • 4. 参与 PCT 的各试验中心甚至不同的数据库之间对终点的评价和报告方法是否一致
      • 5. 是否采用随机化方法控制偏倚
      • 6. 分析方法的考虑可参照观察性研究的分析方法
      • 7. 盲法不可行时，应考虑非盲对结局变量，特别是患者报告的结局，可能产生的影响，可使用不受治疗分组影响的客观终点（如中风、死亡等），以减少非盲可能带来的偏倚
    • P-RCT(实用随机临床试验)
      • 特别阐明治疗策略的选择（如单次治疗策略或持续治疗策略）和有效性的主分析所基于的数据集
      • 随机化之后出现的治疗策略更改、剂量改变、停药、转组、数据缺失等情况较RCT更为普遍
      • 主分析基于符合方案数据集是否更为合理的问题，或者考虑更加合适的数据集定义，并在样本量计算时予以充分考虑
  • 单臂研究设计
    • 背景：
      • 采用RCT难以实施或具有重大伦理风险，属于危急生命、复发难治、无药可治或甚为罕见的疾病
    • 研究组设置：
      • 单臂研究组如果是非干预性的，为单臂观察性研究
        • 治疗无统一标准，设置合理的入排标准来定义明确的目标治疗
      • 单臂研究组如果是干预性的，为单臂试验
        • 定义标准干预并严格执行
    • 对照设置
      • 1. 历史对照
        • 既往疾病自然史队列或其它外部RWD作为对照
          • 考虑人群异质性及不同历史时期对疾病的定义、诊断、分类、自然史和可用的治疗手段的影响
      • 2. 平行外部对照
        • 收集与研究组同期的疾病自然史队列或其它外部RWD作为对照。
      • 3. 目标值对照
        • 目标值确定的充分依据
          • 国家标准
            • 行业标准
              • 专家共识
          • 根据已有的相关信息，综合分析包括但不限于公开发表的文献、研究报告、相关研究的原始数据等
      • 4. 混合对照
        • 将既往及研究同期获得的外部数据混合在一起形成对照臂
          • 日常病例记录、过去开展不同的临床研究（观察性或干预性的）所获得的数据
          • 评估外部数据的适用性、代表性和预先设定不同部分数据合成时的权重系数
          • 预先设置敏感性分析评估混杂因素、不同权重系数等对研究结论的影响
    • 3. 其它考虑
      • 1. 主要终点采用客观指标，如肿瘤临床研究的客观缓解；
      • 2. 明确并严格把握入组人群的入排标准及筛选过程；
      • 3. 确保所采集的数据符合RWD的适用性要求；
      • 4. 相比于历史对照，更鼓励采用平行外部对照；
      • 5. 事先恰当地定义主分析的统计分析方法，如合理利用多因素模型、倾向评分方法，虚拟对照方法、工具变量方法等；
      • 6. 若对照组选择或主分析模型采用基于匹配的方法，应在方案中事先明确匹配标准；
      • 7. 充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析来考察未知或未测量的混杂因素、效应异质性、模型假设不成立以及其它各种可能偏倚对分析结果的影响。
• RWR方案主体框架
  • 1. 方案摘要
    • 以表格形式摘录研究方案的主要内容，突出重点，力求简洁
      • 标题、研究背景、研究目的、研究假设、整体设计、研究人群（含诊断标准、入选标准、排除标准、剔除标准等）
      • 治疗或干预（定义研究组和对照组）、研究终点、基线变量与重要协变量、安全性指标、观察期与观测时间点
      • 数据来源、数据治理或数据管理、样本量及其确定依据、统计分析、偏倚控制等
  • 2. 研究背景
    • 包括国内外研究的现状和意义，本研究的前期基础等
    • 充分论述选择RWR路径的主要依据（如其它研究类型的不可行性和伦理风险等），以及本研究的定位
      • 注册的关键支持证据、辅助支持证据、或基于探索目的的研究
  • 3. 研究目的
    • 根据目标人群、治疗（含对照）和结局，简要阐述研究目的，即本研究计划回答的临床科学问题，明确主要目的和次要目的（如果有），也可包括探索性目的。
  • 4. 研究假设
    • 根据研究目的提出研究假设。
  • 5. 整体设计
    • 多中心或单中心、观察性或干预性、单臂或双臂/多臂等要素
      • 观察性研究
        • 回顾性的还是前瞻性的，或回顾前瞻性的
      • 干预性研究
        • 是否采用随机化分配，如果采用，应详细说明具体的随机化分配方法及实施过程；
        • 是否采用盲法，如果采用盲法（单盲或双盲），应说明具体实施办法；
        • 如果采用开放设计，需说明终点事件是否采用盲评，若采用盲评，如何实施。
      • 单臂研究
        • 应说明研究组是干预性还是观察性的，以及采用何种形式的外部对照
  • 6. 研究人群
    • 诊断标准
      • 如所研究疾病有不同诊断标准，应该说明本研究所采用诊断标准及其出处，并给出所采用诊断标准具体内容，若内容多可附件呈现。应标明疾病代码（如 ICD9/ICD10 等）。
    • 入排标准
      • 应能代表研究的目标人群。观察性研究较干预性研究宽松。应注意入排标准可能导致的恒定时间偏倚或选择偏倚，必要时解释重要的入排标准做出解释，并评估其对分析结果的影响。
  • 7. 治疗或干预
    • 本指导原则中，关于采用研究药物或治疗策略的人群队列，对于观察性研究，称之为“治疗组”或“治疗队列”；对于干预性研究（如 PCT），称之为“试验组”。关于采用非研究药物或治疗策略的人群队列，称之为“对照组”或“对照队列”。
    • 治疗组/试验组
      • 观察性研究，应阐明具体治疗方法
        • 药物治疗
          • 剂量、频次、给药途径、疗程等，及药物的商品名和生产厂家
        • 物理治疗
          • （如放疗或激光治疗），应给出具体的治疗参数
      • 观察性研究，治疗策略和治疗模式由临床实践所决定，具有多样性，在数据收集、因果推断和结果解释时应予以考虑。
      • 干预性研究，治疗方法通常应固定下来，形成相对标准的治疗策略
    • 对照组
      • 阳性对照/标准治疗对照
        • 目前或数据采集的起止期（如回顾性研究）临床实践中公认的疗效明确的治疗方法或治疗策略
      • 观察性研究，对照的选择应与治疗组同时期
        • 回顾性研究
          • 选择研究所定义的数据采集的起止期内所有治疗组和对照组的病例
          • 或采用严格的随机抽样方法选择病例
            • 因已有数据量太大而无法承受治理和分析全部数据
        • 前瞻性研究，对照组的选择标准，特别是与治疗组的匹配方法，应明确定义
      • 干预性研究，对照组的选择与 RCT 类似
      • 应像治疗组或试验组一样描述具体的治疗方法或策略
    • 伴随治疗
      • RWR，伴随治疗情况较常见，应在方案中尽可能地阐述清楚可能出现的伴随治疗，对于未能预见的伴随治疗，需要在分析过程中予以充分考虑
  • 8. 研究终点
    • 有效性终点
      • 主要终点、次要终点，如必要还需定义关键次要终点
        • 包括终点的名称、观测的时间点或时间段、测量方法与工具、计算方法、评价方法等
      • 可设置独立第三方终点事件判定委员会，并描述实施办法，例如所执行的SOP
      • RWR的主要终点通常不采用替代终点，如采用需充分说明理由
    • 安全性终点
      • 可以是主要终点、(关键)次要终点、或者探索性终点
        • 明确定义终点事件，说明终点事件的编码(MedDRA)、分级(CTCAE)、发生时间、发生频率(多次发生，如何计算发生率)等
      • 大多数情况下无法预先确定具体终点事件及其发生的时间和严重程度，不确定性给统计分析和结果的解释带来挑战
    • 探索性终点（如有）
      • 如需，可设，如药物经济学终点
  • 9. 基线变量及重要协变量
    • 应明确基线变量和重要的协变量，以及它们的度量单位和观测时间
    • 确定依据
      • 对目标研究人群现有的研究成果，例如指南、专家共识、公开发表的文献、会议报告等提及的影响疗效的变量/因素
        • 项目组专家的认识
      • 具备合理性，可结合各因素间的因果路径图确定，并综合考虑前期数据评估结果
      • 明确协变量的属性，如效应修正因素、危险因素、混杂因素（包括时依混杂因素）、中间变量、碰撞变量、工具变量等
  • 10. 观察期/随访期与观测/随访时间点
    • 应明确研究的观察期或随访期，以及观测对象的观测或随访的起始时间、时间间隔和时间点，合理定义窗口期。
  • 11. 数据治理/数据管理计划
    • 用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）
  • 12. 偏倚考虑
    • 常见的偏倚
      • 因测量、数据收集或评价方法的不准确或不一致导信息偏倚
      • 因选择性地入选和/或排除数据或失访、退出、剔除、记录缺失等导致的选择偏倚
      • 因人群变化、治疗变化、研究背景变化等原因导致的疗效异质性
      • 因分析中未能充分控制混杂因素导致的混杂偏倚
      • 因未事先确定主分析方法而选择采用不同分析方法中最有利的结果导致的结果驱动等偏倚
        • 主分析计划应该与研究方案同步确定
          • 输出形式（统计图表）可在正式数据分析前确定
      • 记录生存时间时可能产生的恒定时间偏倚或领先时间/起点时间偏倚
      • 基于文献的meta分析可能存在的发表偏倚
      • 回顾性研究中回忆以往事件可能产生的回忆偏倚
      • 因入选非初治病例而产生的幸存者偏倚
  • 13. 统计分析计划
    • 1. 样本量估计
      • 考虑因素
        • 研究类型、比较类型(优效性或非劣效性)、统计分析方法、结局变量预期的效应量或参数、统计分布、检验水准、单双侧检验、检验效能、分配比例、多重性、脱落剔除率、依从性等
        • RWR应采用主分析所对应的样本量估计方法，在估计时，还需考虑混杂因素等的调整对样本量的影响
        • 观察性研究（特别是回顾性研究）的数据缺失率较高，设计时应留有充分余地
      • 采用外部对照组的单臂试验研究，对照组的样本量 ≥ 治疗组的样本量，或可以数倍于治疗组
    • 2. 数据集定义
      • RWR的数据来源及其质量有很大差异，不同分析回答不同问题，应根据不同分析定义不同的数据集
        • 有效性数据集和安全性数据集
        • 如涉随机分配，应基于随机分组定义数据集
        • 如分析的目标人群是数据集子集，应将子集标记为对应目标人群
    • 3. 缺失数据处理
      • 在数据治理及数据管理过程中，应尽可能追踪捕捉遗漏的记录，使数据质量有所改善
      • 主分析计划中和敏感性分析计划中（如适用）应阐述缺失数据的处理方法，并说明其理由
    • 4. 描述性分析
      • 刻画所有指标/变量（包括终点变量，特别是基线变量）的主要特征
        • 描述统计量应根据变量的分布特征合理选择
    • 5. 异质性分析
      • 事先考虑可能的异质性因素，如研究中心、年龄、性别、病情程度等，为亚组分析或分层分析打好基础
      • 阐述异质性的评估方法、判断标准，如采用何种分析模型，如以 0.10 的检验水准判断分组与潜在异质性因素是否存在交互作用
      • 注意异质性判断标准的确定应结合研究目的和临床意义综合考虑
    • 6. 主分析
      • 围绕主要终点进行统计分析，是研究结论的最主要依据，详尽、严谨阐述
      • 主要内容
        • 统计假设；
          • 对模型假设进行必要的验证，如非线性关系、非等比例风险等
        • 非调整分析和调整分析所采用的模型及其所基于的假设；
        • 拟纳入调整分析的协变量的初步考虑以及明确在分析过程中根据观测数据筛选各类变量的明确规则，包括混杂因素/时依混杂因素、风险因子、中间变量和潜在异质性因素的识别；
        • 如果采用倾向性评分匹配方法，应定义匹配比例、匹配方法及其具体参数设置（如卡钳值），以及匹配的均衡性验证方法；
        • 对于生存结局的分析需考虑是否存在竞争风险问题
      • P-RCT，对协变量的考虑建议与观察性研究相同
      • 因果推断
        • 真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）附录部分、其它相关专业文献
    • 7. 亚组分析
      • 明确定义需要进行亚组分析的因素
        • 可考虑主要协变量中与分组变量交互显著的因素进行亚组分析
          • 药物临床试验亚组分析指导原则（试行）
    • 8. 敏感性分析
      • 判断因果推断结论的稳健性
      • 假设情景：缺失数据的不同处理机制；不同的数据集定义；不同的分析方法；模型中不同的协变量组合；未知或不可测的混杂因素影响等
    • 9. 定量偏倚分析
      • 因果推断中需特别考虑偏倚对研究结论的影响
        • 明确判断是否存在偏倚
      • 设置相关偏倚参数值或分布的方法
        • 参数的分布反映偏倚的大小和不确定性，利用临界点分析考察各种可能偏倚的影响也可视为定量偏倚分析的一种方法
      • 基于偏倚的定量分析考察对结果的影响
        • 根据剔除标准，分别对剔除病例的数据集和不剔除病例的数据集进行分析，比较其结果的差异以判断是否存在选择偏倚；
        • 根据混合型研究中内部数据与外部数据间的疗效差异，判断是否存在效应异质性偏倚
        • 根据结果设置异质性偏倚参数分布进行校正分析
      • 可与敏感性分析合并描述
    • 10. 安全性分析
      • 安全性事件的主动监测存在明显不足，可能需要提供某些外部证据以弥补其不足
        • 研究药物在其它研究中的安全性信息和不良反应监测系统报告的信息
      • 若研究假设要回答研究药物较对照药物更安全，应提供充分的对照药物的安全性信息
      • 主要研究目的为安全性问题，可参阅相关指导原则或文献
  • 14. 质量控制
    • RWR质控目标与RCT 类似，需特别关注数据治理过程的质控
      • 用于产生RWE的RWD指导原则（试行）
  • 15. 伦理
    • RWR伦理要求可参照国家卫生健康委员会《涉及人的生物医学伦理审查办法》等管理要求执行，回顾性观察性研究经伦理委员会审查批准后可采用泛知情同意等形式。
  • 16. 注册登记
    • 应描述本研究在公共网站注册登记的情况。
  • 17. 方案修订
    • RWR实施过程中，如果更改数据治理计划或统计分析计划中的主分析计划，属于方案的实质性变更，需将修订方案与药审中心充分沟通以达成一致。
  • 18. 组织实施
    • 可参照一般的临床研究方案，并根据实施项目的特点，制定实施计划。
• RWR设计其它考虑
  • RWR路径的可行性
    • 传统RCT是否不可行；
      • 是否有比RCT更好或可替代的研究路径；
    • RWD（质量和数量）是否足以支持统计分析并产生RWE，支持将要开展的研究；
      • RWR在药物研发中的定位，明确该研究所形成的证据在整个证据链中的作用。
  • 目标人群的代表性
    • 理想方法：严格的随机抽样
    • 通常方法：便利抽样
      • 充分评估研究人群与目标人群的特征是否存在异质性，及其对研究结论外推性（即外部效度）的潜在影响
  • 混合型研究设计
    • 定义：基于RWD和RWD外研究数据的研究
    • 典型：含有实用元素的RCT和利用RWD混合形成研究臂和/或对照臂（以下简称混合臂）而开展的研究
    • 混合臂研究设计
      • 将内部数据与外部数据的合并应基于合理的统计模型和方法
        • 保证内部人群与外部人群特征相一致
      • 将外部数据根据个体水平或整体水平、匹配或赋权等方式与内部数据进行融合
        • 尽可能进行充分的敏感性分析和定量偏倚分析
      • 若采用基于贝叶斯理论的方法，应配合充分的针对先验分布和其它相关参数设置的模拟分析
      • 估算所需样本量时应确保当前试验纳入足够数量的受试者，使分析结果达到稳健和可靠
        • 内外部人群特征重叠程度及效应一致性程度，会影响外部数据所能够提供的有效样本量
  • 估计目标需特别考虑
    • 研究人群异质性
      • RWR入选标准较宽松，且不采用随机化或不能严格按照随机分配方案实施，故人群异质性是普遍存在的，其来源除了人口学特征、临床特征、地域和研究中心等外，还可能包括不愿意参加RCT的患者或RCT中代表性不足的患者群体（例如少数民族、老年人和居住在偏远地区的人）。疗效估计中应考虑所适用的目标人群。
    • 治疗方法灵活性
      • 治疗策略通常有较多选择，如不同治疗剂量、合并治疗、疗程等。治疗依从性、治疗选择偏好等，是定义治疗时需要考虑的。
    • 伴发事件多样性
      • 考虑RCT中常见的因安全性、不耐受性、缺乏疗效等引起的伴发事件和终点伴发事件（如死亡）
      • 考虑因患者行为因素（如患者对治疗的偏好、治疗的便捷性、医患关系等）和非行为因素（如医保政策的调整影响现在接受的治疗药物、健康状况改善等）导致治疗中断的伴发事件
    • 终点选择特殊性
      • 一般选择临床终点而非替代终点，最好选择单一测量、易观测的临床结果；
        • 例如死亡或住院
      • 复合临床终点的使用应确保构成复合事件的每一组成部分能够获得有效记录，否则要慎重考虑其可行性
        • 如使用量表工具时，某一维度或条目记录的严重缺失，可致整个量表评价结果失效
    • 复杂敏感性分析
      • 需要控制混杂和偏倚，因果推断复杂，使估计量更为准确和可靠（稳健），敏感性分析要求更高
      • 数据融合问题，观察性研究中个体生存时间记录的区间删失等，有待深入研究和探索
  • 模仿目标临床试验
    • 一种RWR方法，基于现有的RWD，模仿一个良好的 RCT 设计（明确的确入排标准、治疗策略、治疗分配方法、随访期限和时间点、终点事件评价和统计分析计划等），产生一个RWR子集，通过因果推断得出研究结论
    • 有助于思考、识别和避免不必要的偏倚，如恒定时间偏倚、非初治者偏倚等
    • 提供合理的方法来阐明在观察性研究中可能需要做出的权衡
    • 要考虑使用的场景
    • 需要拥有非常大样本量的适用RWD，并且具有较高的RCT仿真度
    • 应用方面有待获得共识，值得探索
• 与药审中心的沟通
  • 真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）