药物临床研究有效性综合分析指导原则

《药物临床研究有效性综合分析指导原则》是国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的一份重要文件，旨在指导申办者按照国际人用药品注册技术协调会（ICH）M4E（R2）通用技术文档（CTD）模块5第5.3.5.3节的要求对药物临床研究进行有效性综合分析，以尽可能全面系统地展现药物的有效性特征。

药物临床研究有效性综合分析指导原则

• 几个概念
  • 1. 药物注册提交资料
    • 1. 与该药物相关的所有单项临床研究的有效性和安全性证据
    • 2. 与该药物相关的不同来源的研究数据
      • 1. 非临床研究
      • 2. 与人为因素相关的药物器械组合研究
      • 3. 药物活性的体外研究
      • 4. 在国内和国际开展的探索性和确证性临床研究
      • 5. 临床药理学研究
        • 1. 剂量-效应关系
        • 2. 药物相互作用
        • 3. 药物与疾病（如肾脏代谢药物对肾脏的影响）相互作用
        • 4. 食物影响等
  • 2. 临床研究数据的综合分析
    • 1. 安全性综合分析
      • 1. 对药物的全部临床安全性研究数据进行系统分析
      • 2. 描述总体安全性特征
      • 3. 确定应纳入药品说明书的风险声明
    • 2. 有效性综合分析
      • 1. 对药物的拟申请注册同一适应症的全部临床有效性研究数据进行系统分析
        • 1. 已经完成的研究
        • 2. 根据预先规定的研究计划而提前终止的研究 （如由于期中分析时有效性结果达到预设条件而提前终止）
        • 3. 正在开展的研究
        • 4. 已经终止但未完成的研究
        • 5. 历史遗留的研究
        • 6. 列表中简要概述所有临床研究的关键设计信息和有效性结果 （无论有效性结果是否具有统计学意义）
      • 2. 比较不同研究数据的优势和不足
      • 3. 描述总体有效性特征
      • 4. 对某些重要研究数据未能纳入分析的原因进行解释说明
  • 3. 有效性综合分析内容
    • 1. 对所有临床研究的关键设计信息和统计分析方法进行比较，讨论其对有效性结果的影响
    • 2. 对所有临床研究的有效性结果进行比较和meta 分析
    • 3. 对所有临床研究的亚组人群的有效性结果进行比较和meta 分析（如需）
    • 4. 对评估暴露（剂量或血药浓度）与效应之间关系的临床药理学研究数据进行综合分析，并结合临床研究的有效性结果，以支持药品说明书中的用法用量
    • 5. 对所有临床研究呈现出的药物长期有效性、耐受性和停药数据进行比较、总结及讨论
  • 4. meta 分析
    • 对独立研究的个体层面或群体层面的数据进行合并分析
• 单项临床研究概述
  • 1. 呈现内容（关键研究信息），研究设计要素的描述、比较、讨论
    • 1. 不纳入有效性综合分析的单项临床研究，应解释原因
    • 2. 药物适应症
    • 3. 关键入排标准
      • 疾病状态、人口学特征、既往合并用药情况等、富集策略与设计、安慰剂导入期等受试者选择方法
    • 4. 研究编号、研究开展状态（如正在进行中或结束）、研究区域、研究目的、研究分期（如II 期或III 期）
    • 5. 比较类型（如优效性或非劣效性）
      • 比较类型，如优效性、等效性或非劣效性设计等。采用非劣效性设计时，应特别说明非劣效界值是否合理以及恒定假设是否成立
    • 6. 试验组别、对照类型（如安慰剂或阳性药物对照）
      • 1. 同期对照
        • 试验组和对照组从相同研究人群中选择并同时用药，如安慰剂对照、无用药/空白对照、阳性药物对照和剂量-效应对照等。在使用阳性药物对照时，应特别说明选择该阳性药物的合理性
      • 2. 外部对照
        • 研究人群之外的历史对照、平行对照、目标值对照或合成对照等
      • 3. 多重对照
        • 在一个研究中同时使用安慰剂对照和阳性药物对照，或者同时使用几种剂量的试验药物和几种剂量的阳性药物对照
    • 7. 样本量（如预设的和实际入组的数量及组别分配数量）
      • 样本量估计参数、估计方法、试验组别分配比等
    • 8. 随机化方法及随机化分层因素
      • 简单随机、区组随机、分层区组随机等，或者适应性随机，如最小化方法等；以及随机分配系统，如交互式应答系统
    • 9. 盲法（如单盲、双盲或开放设计）
      • 单盲、双盲和开放设计等，以及试验药物的气味或颜色等的模拟方法（如使用模拟剂）
    • 10. 用药方案
    • 11. 有效性终点的标准定义和有效性结果等
      • 至少列出其主要和关键次要有效性终点的点估计、区间估计及P 值（若适用）
      • 有效性终点的选择
        • 如有效性终点是替代终点，则应讨论该终点的选择依据以及支持其预测临床结局的合理性。如有效性终点是首次使用的临床结局评价指标（如患者报告结局、临床医生报告结局等），则应说明其使用的合理性
    • 12. 补充
      • 1. 药物剂量选择
        • 固定剂量、灵活剂量、强制滴定等
      • 2. 治疗持续时间和研究持续时间
        • 如治疗持续时间为1个月，随访持续时间为3 个月
      • 3. 在研究中使用独立委员会
        • 如数据监查委员会、终点裁定委员会等
      • 4. 适应性设计特征
        • 如样本量重新估计、成组序贯设计、放弃或增加治疗组、患者入组标准变更等。应特别注意研究措施变更是否为预设的，总I 类错误率是否得到有效控制等
  • 2. 统计分析方法的描述、比较和讨论
    • 1. 比较各单项临床研究的主要和关键次要有效性终点的统计分析方法的异同，如使用了不同协变量的协方差分析等
    • 2. 比较各单项临床研究中受试者脱落和缺失数据的处理方法
    • 3. 如有必要，也可对各单项临床研究中的非预设统计分析方法进行讨论
• 有效性结果的整体分析
  • 各单项临床研究之间的比较
    • 列表展示各单项临床研究的受试者数量、脱落数量、人口学特征、基线特征等
    • 列表或制图（如森林图）展示和比较各单项研究的有效性结果
      • 1. 以主要和关键次要有效性终点为主
      • 2. 结合受试者人口学和基线特征（如疾病严重程度）、入选或排除标准、对照类型、 暴露剂量、暴露持续时间和统计分析方法等进行讨论
      • 3. 分析不同地区（如果有）受试者有效性结果的一致性
      • 4. 某一有效性终点在多个单项临床研究中重要性不同但重复出现，也可对其进行比较和分析（即使不具有统计学意义），以作为药物有效性的重要评估内容
      • 5. 应将具有相同或相似研究设计特征（如相同或相似的对照组）的单项临床研究的有效性结果放在一起进行比较和讨论。
      • 6. 在国外研究数据基础上确证中国人群有效性的临床研究（如桥接研究）, 应在讨论时特别注明，并提供将国外研究数据外推至中国人群的其他支持性信息
  • 各单项临床研究的 meta 分析
    • 1. 建议使用个体层面的数据进行meta 分析
    • 2. meta 分析时要对各单项研究进行仔细选择，尽量减少选择性偏倚，确保分析结果可信
    • 3. 考虑各单项研究之间的异质性
    • 4. 研究设计特征不同的单项研究通常不宜进行meta 分析
      • 单臂研究与设有平行对照的研究不应进行meta 分析
    • 5. 阐述对各单项临床研究的有效性结果进行 meta 分析时所用方法的合理性
• 亚组人群分析
  • 目的
    • 比较：评估各单项研究之间亚组人群有效性结果的一致性
    • meta 分析：精确评估亚组人群之间的有效性结果的差异，可以为进一步的临床研究提供假设
  • 形式
    • 列表的形式呈现各单项研究中的亚组人群及其定义
    • 亚组人群分析可列表或制图（尤其是森林图）展示，一般不需要进行统计推断
  • 内容
    • 评价主要人口学特征（如年龄、性别）和其他相关内在和外在因素（如疾病严重程度、既往治疗、合并用药、肾功能或肝功能损害）对有效性结果的影响
    • 评价不同国家和地区的有效性结果的差异
• 与推荐用药剂量相关的临床信息分析
  • 分析内容
    • 1. 推荐剂量范围，包括起始剂量和最大剂量
    • 2. 增加剂量不会导致有效性增加的剂量下限
    • 3. 各适应症和亚组人群的剂量
    • 4. 用药频率
    • 5. 滴定剂量的方法
    • 6. 基于临床药理学数据的用药建议（如食物影响）
    • 7. 因药物相互作用或特殊人群而需要调整的剂量
      • 儿童、老年人、按遗传特征定义的组别、肝肾功能不全者
    • 8. 关于用药方案依从性的重要注意事项
    • 9. 与个体化用药相关的任何其他建议
  • 关注点
    • 1. 支持剂量推荐的各单项研究的分析结果以及任何交叉研究的分析结果均应纳入综合分析
    • 2. 如果研究中使用的制剂与拟商业化制剂不一致，应说明其可比性
    • 3. 应描述由于药代动力学的非线性特征等所引起的偏离及可能的原因及其对临床使用的影响
      • 如延迟效应、耐受效应或酶诱导
    • 4. 应描述和评估数据的局限性
      • 如研究使用了滴定设计而不是固定剂量设计
    • 5. 应明确描述每项研究的用药方法（如每天早晨一次或餐前用药）
    • 6. 应明确描述每个治疗组的用药剂量
    • 7. 发生不良事件时的相关用药变化信息
    • 8. 研究方案中规定的任何关键措施影响到用药方案时的相关用药变化信息
      • 如剂量水平滴定
    • 9. 应描述用于剂量-效应关系评估差异的方法
      • 1. 在亚组人群中进行的特定研究
      • 2. 按亚组人群分析有效性结果
      • 3. 研究药物在血液中的浓度检测方法
• 长期有效性、耐受性和停药分析
  • 1. 尽可能收集长期观察的所有可用信息
  • 2. 描述剂量使用、暴露持续时间和停药原因等长期观察信息
  • 3. 分析随时间推移有效性和耐受性的变化情况以及其它合并用药对有效性的影响
  • 4. 对有效性、耐受性和停药情况进行总结和讨论
  • 5. 分析应侧重于设有对照的临床研究的有效性结果
  • 6. 明确区分控制良好的研究和设计相对不严谨的研究
• 监管考虑
  • 1. 制定并提交有效性综合分析的统计分析计划
    • 1. 阐述分析策略、分析方法、meta分析方法
    • 2. 与有效性综合分析报告一起提交
    • 3. 属于CTD 或eCTD要求的关于临床研究的整体有效性信息的报告，应符合该文档的格式要求
    • 4. 制定之前或过程中与监管机构进行充分沟通
  • 2. 有效性结果的 meta 分析仅可作为支持性证据
    • 不能替代各单项研究的确证性作用
  • 3. 区分有效性综合分析和临床有效性总结
    • 1. 有效性综合分析是所有临床研究的有效性结果的综合分析
    • 2. 有效性综合分析应置于CTD/eCTD模块5的第5.3.5.3 节“多项研究数据分析报告”中
    • 3. 临床有效性总结是有效性综合分析报告的一个总结，不应包含有效性综合分析以外的任何分析或结论
    • 4. 临床有效性总结应置于模块2的第2.7.3节“临床有效性总结”中
    • 5. 临床研究可用数据非常有限时
      • 1. 孤儿药临床研究，或仅有一项临床研究，或仅包含一些小型临床研究
      • 2. 有效性综合分析报告的主体部分可以用作临床有效性总结
      • 3. 主体部分放在模块2的第2.7.3节
      • 4. 作为附录的表、图和数据集部分放在模块5的第5.3.5.3节
      • 5. 在模块2 和模块5 的相应章节做出明确解释
  • 4. 适用 ICH E9（R1）对实施本指导原则的影响
    • 积累实践经验之后，将进一步修订本指导原则
• 临床试验中的估计目标与敏感性分析
  • 子主题