我国成人糖尿病患病率已上升至 11.2%，且城 乡差别缩小；而糖尿病治疗率和控制率仍处于较低 水平，在农村更为明显［1］。基层医疗机构是糖尿病 防治的主战场，但基层医护人员对糖尿病管理的同 质化水平亟待提高。基层糖尿病防治任务艰巨。
糖尿病强调综合管理和个体化治疗，药物治疗 是其中重要的组成部分。胰高糖素样肽-1 受体激 动剂（GLP-1RA）针对 T2DM 多重病理生理机制，除 有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）外，还可改善多种 心血管危险因素，具有减重、降压、改善血脂、减少 新发大量白蛋白尿等作用，部分 GLP-1RA被证实具
有确切的心血管保护作用［2-4］，因此被国内外指南推
荐 为 治 疗 T2DM 合 并 动 脉 粥 样 硬 化 性 心 脏 病
（ASCVD）患者的首选联合用药，甚至一线用药［5-6］。 GLP-1RA 可与除二肽基肽酶 4 抑制剂（DPP-4i）之 外的多种降糖药物联用，且安全性良好，被越来越 广泛地应用于临床。本文针对基层医生使用 GLP- 1RA 临床实践的主要问题，以问答的形式提供简明 扼要的指导建议。
1 什么是GLP-1和GLP-1RA？
GLP-1是一种由人体肠道 L细胞分泌的多肽类 激素，GLP-1 受体广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、 肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞 和骨骼肌等［7-9］。GLP-1RA 属于肠促胰素类药物， 通过激活 GLP-1 受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺 激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉 和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而 发挥降糖作用，并延缓胃排空，抑制食欲等。
2 GLP-1RA 有哪些品规？
迄今，我国已批准 8 种 GLP-1RA 用于临床治疗 T2DM（见表 1）。周制剂包括司美格鲁肽、度拉糖 肽、洛塞那肽和艾塞那肽微球，日制剂包括利拉鲁 肽和利司那肽，还有每天 2 次注射的艾塞那肽和每 天 3 次注射的贝那鲁肽。
3 GLP-1RA 的适应证是什么？
GLP- 1RA 适 用 于 成 人 T2DM 患 者 的 血 糖 控 制。所有 GLP- 1RA均可与二甲双胍联用；部分 GLP-1RA 具有单药治疗的适应证（如度拉糖肽、洛 塞那肽），或与磺脲类药物、基础胰岛素联用，以达 到血糖控制目标；一些 GLP-1RA（如利拉鲁肽、度拉 糖 肽 、司 美 格 鲁 肽）还 具 有 降 低 伴 有 ASCVD 的 T2DM 患者心血管事件的作用。
利拉鲁肽 3.0 mg / d 和司美格鲁肽 2.4 mg / 周被 国际上多个国家批准用于减肥治疗。目前我国尚 未批准任何 GLP-1RA 减肥的适应证。详见表 2。
4 GLP-1RA 禁用或慎用于哪些患者？
以下患者禁用该类药物：（1）对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者；（2）糖尿病酮症酸中 毒患者；（3）有甲状腺髓样癌病史或家族史的患者； （4）多发性内分泌腺瘤病 2型患者；（5）确诊或疑似 胰腺炎的患者；（5）计划怀孕的孕龄期女性，妊娠及 哺乳期女性；（6）伴有消耗性疾病（如结核、肿瘤等） 者。
以下患者慎用该类药物：（1）合并炎症性肠病、 糖尿病胃轻瘫的患者；（2）有胰腺炎病史或高风险 的患者；（3）纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为 Ⅳ级的心力衰竭患者；（4）18 岁以下的 2 型糖尿病患 者。我国尚未批准任何 GLP-1RA 用于治疗 18 岁以 下儿童 T2DM 患者，美国食品药品监督管理局 2019 年批准利拉鲁肽用于治疗 10 岁及以上的儿童和青 少年 T2DM 患者。
5 以血糖达标为目的，如何选择 GLP-1RA治疗方案？
二甲双胍是治疗 T2DM 的基础用药，可与其他 任何降糖药物联用。研究显示，GLP-1RA 单药可降 低 HbA1c 水平 0.7%～ 1.6%，经二甲双胍单药治疗血 糖控制不佳的患者联合 GLP-1RA 可使 HbA1c 降幅 达 0.7%～ 1.8%［10］。GLP-1RA 也可以与α-糖苷酶抑制剂制剂（AGI）、磺脲类（SU）、噻唑烷二酮类（TZD）、钠- 葡萄糖共转运蛋白 2抑制剂（SGLT2i）及基础胰岛素 等降糖药物联合使用，进一步降低 HbA1c 水平。另 有研究显示，长效 GLP-1RA对空腹血糖和 HbA1c降 低作用更为显著［11］。因此，以降低 HbA1c 水平为目 的时，同时考虑到患者依从性，建议在二甲双胍治 疗的基础上优先联合长效 GLP-1RA治疗。
表 1 GLP-1RA 品规及用法用量
注：数据来源于药品说明书；a，建议在每天或每周相对固定的时间注射，以维持血药浓度稳定
表 2 在中国获批的 GLP-1RA 的适应证
注：CV，心血管；√，有适应证；—，无适应证；a，具有心血管获益的证据；b，不受 BMI、二级及以上医疗机构专科医师处方限制
6 以心血管获益为目的，如何选择 GLP-1RA治疗方案？
高血糖、超重或肥胖、高血压、血脂异常等均是 心血管疾病的独立危险因素，减少上述危险因素有 助于降低心血管事件的发生风险。 GLP-1RA 兼具降糖、减重、降压和改善血脂谱的作用。不同的GLP-1RA 减重效果不同。 2022 美国糖尿病学会 （ADA）指南对该类药物的减重效果推荐为司美格 鲁肽>利拉鲁肽>度拉糖肽>艾塞那肽>利司那肽。
对于患有 ASCVD 或心血管高危风险的T2DM 患者，无论基线 HbA1c 水平或个体化 HbA1c 目标值 如何，建议优先选择具有心血管获益证据的 GLP- 1RA，以降低心血管事件的发生风险。基于已完成的心血管结局试验（CVOT）结果，国内获批的GLP-1RA 中，利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽 注射剂具有心血管保护作用；利司那肽和艾塞那肽 的心血管效应为中性；贝那鲁肽和洛塞那肽尚缺乏 CVOT研究数据。慢性肾脏疾病（CKD）与心血管疾病的发生密切相关。肾小球滤过率的水平和白蛋白尿的严重程 度 有 助 于 预 测 T2DM 患 者 的 CKD 进 展 风 险］。 GLP-1RA 可以显著减少 T2DM 患者新发大量白蛋白尿，延缓 CKD 的进展。因此，从减少心血管事件风险和改善血糖控制的角度，T2DM 合并 CKD患者可以使用 GLP-1RA治疗。GLP-1RA 对 T2DM 患者心力衰竭（HF）的影响为中性］。但是，对于 T2DM 合并射血分数降低性心力衰竭（HFrEF）的患者，在失代偿期使用时 需谨慎。
7 基于药品可及性，如何选择GLP-1RA治疗方案？
目前，除艾塞那肽微球外，其他 7 种 GLP-1RA 均被纳入我国 2021版国家医保目录，具体报销比例 各地有所不同。司美格鲁肽可用于二甲双胍和（或）磺脲类药物治疗血糖控制不佳或者合并心血 管疾病的成人 T2DM 患者，基层医疗机构可以直接 处方且不受患者体质指数（BMI）限制；其他 6 种 GLP-1RA 限用于二甲双胍等口服降糖药或胰岛素 控制血糖效果不佳且 BMI≥25 的患者，患者首次使 用时需由二级及以上医疗机构专科医师开具处 方。总体来看，各类 GLP‐1RA治疗的月费用差别并 不显著，建议结合患者病情及经济能力，遵医嘱使 用。
8 GLP-1RA 的使用疗程？
GLP-1RA总体安全性良好，具体使用疗程应综 合考虑患者的血糖、体重、并发症或合并症、经济承 受能力、接受注射治疗意愿等情况，因人而异。
（ 1）对于年轻、超重或肥胖、不伴有心血管疾病 （CVD）的初诊断 T2DM患者，如 HbA1C已达标但体重 尚未达标，建议继续使用 GLP-1RA；如患者的血糖 和体重均已达标，可结合患者意愿决定是否继续使 用；对于注射治疗依从性差者，可以改为口服降糖 药治疗。
（2）若患者合并心血管疾病或心血管高危因 素，无论 HbA1c是否达标，建议长期使用 GLP-1RA， 以改善临床结局。 CVOT 研究显示，利拉鲁肽 1.8 mg/d平均使用 3.8年、度拉糖肽 1.5 mg/周平均使用5.4 年、司美格鲁肽 1.0 mg/周平均使用 2.1 年，可 带来明确的心血管获益。
9 口服降糖药血糖控制不佳的患者，如何联合GLP-1RA？
GLP-1RA 可与除 DPP-4i 以外的其他口服降糖 药联合使用
无论是二甲双胍单药治疗还是联合 SU 或 TZD 血糖控制不达标时，联合 GLP-1RA 均可 进一步改善血糖控制。如果患者已经采用口服降 糖药二联或三联治疗方案，联合 GLP-1RA 时，应考 虑原有二联或三联治疗方案的药物类型。如果原 有方案中含有 SU，建议适当减少 SU的剂量，并严密 监测血糖，以减少低血糖发生风险。这是因为 SU和 GLP-1RA均有促进胰岛素分泌的作用，二者联用显 著增加低血糖风险。当原有方案中含有 SU 或 TZD，患者血糖未达标、体重明显增加或反复发生低 血糖时，也可考虑将 SU或 TZD转换为 GLP-1RA。
GLP-1RA 和 SGLT2i 联合治疗对心血管危险因素的控制具有叠加效应。 SGLT2i 单药或联合治疗 血糖及体重控制不佳的 T2DM 患者，联合 GLP-1RA 可进一步降低HbA1C水平，减轻体重，也有利于血压 及血脂谱的改善。2022 ADA 指南推荐，二甲双 胍、SGLT2i 和 GLP-1RA 三药联合的治疗方案，对于胰岛功能尚好、合并超重或肥胖和高血压患者是最合理的联合方案
GLP-1RA 和 DPP-4i 在作用机制上存在重叠， 不建议二者联用。使用 DPP-4i 血糖控制不达标的 T2DM 患者，可以考虑转换为 GLP-1RA 治疗。如患 者有减重需求和（或）合并 ASCVD 等，推荐将 DPP- 4i 转换成 GLP-1RA。
10 接受胰岛素治疗的患者，什么情况下联合GLP-1RA？
GLP-1RA 联合基础胰岛素可进一步优化血糖 控制，减少胰岛素用量，对抗胰岛素所致的体重增 加，显著提高血糖达标率。
对于使用基础胰岛素 联合口服降糖药治疗的 T2DM 患者，当其血糖未达标、体重明显增加、胰岛素用量大或合并 ASCVD 时， 可考虑联合 GLP-1RA，停用二甲双胍以外的一个口 服降糖药或减少其剂量。
2022 ADA 指南推荐，如果 基础胰岛素已调整至可接受的空腹血糖水平［或剂 量为>0.5 U/（kg · d），有需要其他治疗的迹象］且 HbA1c 仍高于目标值，则考虑联合注射治疗。研究显示，基础胰岛素联合 GLP-1RA 与联合餐时胰岛素的疗效相当，但低血糖事件更少，且可小幅减轻体重［。因此，基础胰岛素联合 GLP-1RA 可以作为从胰岛素治疗转化为强化方案时的一种替代选择。二者联用时需加强血糖监测，及时调整胰岛素 剂量，以降低低血糖风险，尤其是原治疗方案中含促泌剂的患者。
对于应用每日 2 次预混胰岛素治疗且病程较短、超重或肥胖、有一定胰岛功能的 T2DM 患者，如需联合 GLP-1RA 治疗，建议改用基础胰岛素联合 GLP-1RA 治疗方案或其复方制剂，方案变化后应加 强血糖监测，并根据空腹血糖调整基础胰岛素剂 量。
此外，接受胰岛素治疗的 T2DM 患者，当有持续分解代谢、高血糖症状、HbA1c>10%或血糖水平> 16.7 mmol/L 时，推荐胰岛素强化治疗，不推荐使用 GLP-1RA。
11 使用GLP-1RA餐后血糖控制不佳的患者，如何调整治疗方案？
GLP-1RA 有短效和长效之分。短效 GLP-1RA 可间歇性激活 GLP-1 受体，保持抑制胃排空的作 用，对餐后血糖影响更显著。长效 GLP-1RA 与抑制胃排空效应的快速耐受性相关，对空腹血糖影响更 显著。当餐后血糖控制不佳时，首先应确认患者 是否已进行合理的饮食及运动干预；其次，在患者 能耐受胃肠道反应的前提下，将所使用的 GLP-1RA 逐渐加至足量，也可以在原治疗方案基础上增加 AGI、SGLT2i、餐时促泌剂等控制餐后血糖的药物。
12 肝、肾功能不全的患者如何使用GLP-1RA？
各种 GLP-1RA的药代动力学特点差别较大，在 肝、肾功能不全患者中的使用也有所区别，见表 3。
13 老年患者如何使用GLP-1RA？
大多数 GLP-1RA 在老年 T2DM 人群中进行了 相关研究，年龄对 GLP-1RA的药代动力学和药效学 特性没有临床相关影响，在老年患者和年轻患者间 没有观察到安全性或有效性的差异。但是，70岁以 上的 T2DM患者接受 GLP-1RA治疗时，可能会出现 更多的胃肠道反应，应用时应密切观察。对于体弱 的老年 T2DM患者（例如患有营养不良、近期发生心 血管事件及中重度认知功能障碍的患者），目前 GLP-1RA应用经验较少，应慎用或禁用。
14 甲状腺结节患者可以使用GLP-1RA吗？
除患有甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌既往病史 或家族病史者、多发性内分泌腺瘤病 2型患者、降钙 素水平升高者禁止使用 GLP-1RA外，其他甲状腺疾 病患者在降钙素水平正常的情况下可使用。尽管 研究显示，GLP-1RA对甲状腺乳头状癌细胞的增殖 无明显促进作用，但对于伴有家族性甲状腺癌和乳 头状及滤泡状甲状腺癌遗传易感性的患者应用时应谨慎
15 GLP-1RA 的不良反应有哪些？如何处理？
应用 GLP-1RA 后，恶心、呕吐、腹泻、便秘等胃 肠道反应较常见，一般随着治疗时间的延长可逐渐 减轻。建议从小剂量起始，逐渐加量，不耐受者应 停药并及时更改为其他治疗方案。其他常见的不 良反应包括头晕头痛、心率加快、鼻咽炎等，临床上 也需要注意。使用 GLP-1RA 曾有报告严重的过敏 反应（如速发过敏反应、血管性水肿），如发生过敏 反应，应停用本品，立即给予标准治疗，并监测患者 直至体征和症状消退。切勿用于既往对本药物过 敏的患者。临床上偶有与 GLP-1RA 治疗相关的急 性胰腺炎的病例报告，但大型随机对照试验及其 Meta 分析显示：与安慰剂相比，GLP-1RA 治疗未增 加急性胰腺炎的发生风险［28］。出于安全性考虑，有 胰腺炎病史或高风险的患者使用 GLP-1RA 时应谨 慎，正在接受 GLP-1RA治疗的患者如出现急性胰腺 炎，应立即停药，其他按照急性胰腺炎的治疗原则 进行及时救治。
16 注射GLP-1RA需要注意哪些问题？
GLP-1RA短效制剂一般在餐前注射，长效制剂可以在 1 d或 1周内任何时间注射，无需根据用餐时 间给药，推荐在相对固定的时间注射，以保持血药 浓度稳定。 GLP-1RA药代动力学未见部位特异性， 可在任何常规注射部位进行皮下注射。部分患 者使用 GLP-1RA 后会出现轻度的注射部位不良反 应（如皮疹、红斑），一般无需特殊处理，建议部位轮 换。改变注射部位无需剂量调整，禁止静脉注射和肌肉注射。
GLP-1RA周制剂如遗漏注射，应在遗漏用药后 3 d（司美格鲁肽为 5 d）内尽快给药，如遗漏用药超 过 5 d，应略过遗漏剂量，在正常的计划用药日接受 下一次用药。如需要，距上一次给药超过 72 h（司美 格鲁肽为 48 h），可以改变每周给药时间。
