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缺血性脑卒中抗栓治疗主要临床实验
缺血性卒中主要抗栓临床研究，希望通过对这些临床试验的回顾和分析，可以进一步加深对缺血性脑卒中抗栓治疗的理解，为未来的临床实践提供有益的参考和借鉴。
编辑于2024-12-01 00:03:27- 临床
- 神经病学
- 脑血管病
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缺血性脑卒中抗栓治疗主要临床实验
CAPRIE
1996年 LANCET
Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events
19185位涉及384个临床中心，来自16个国家（欧美地区）的包括近期缺血性卒中、近期心肌梗死或有症状的外周动脉疾病患者
分组
氯吡格雷组：75mg氯吡格雷片剂+阿司匹林的安慰剂片剂
阿司匹林组：325mg阿司匹林片剂+氯吡格雷的安慰剂片剂
平均随访1.91年
终点事件
缺血性卒中：包括所有类型的缺血性脑卒中。 心肌梗死：包括所有类型的心肌梗死。 血管性死亡：指因血管原因导致的死亡，包括缺血性卒中、心肌梗死或其他血管原因引起的死亡。
长期服用氯吡格雷对动脉粥样硬化性血管病患者来说，比阿司匹林更有效（单就卒中而言，差异无统计学意义），且总体安全性至少与中等剂量阿司匹林相当。
IST
1997年 LANCET
International Stroke Trial
19435位AIS患者，来自36个国家的467家医院 在症状发作后48小时内随机分组
分组
普通肝素 5000/12500IU bid
阿司匹林 300mg qd+普通肝素 5000IU bid
阿司匹林 300mg qd+普通肝素 12500IU bid
阿司匹林 300mg qd
普通肝素 5000IU bid
普通肝素 12500IU bid
不使用阿司匹林及肝素
14天
终点事件
14d死亡率 6个月死亡率致残率
肝素治疗组在14天内的死亡人数没有显著减少，但在6个月时死亡或依赖性的比例与未接受肝素治疗组相同。 肝素治疗组在14天内复发缺血性卒中的患者较少，但这一效果被出血性卒中的增加所抵消。 阿司匹林治疗组在14天内的死亡人数没有显著减少，但在6个月内死亡或依赖性的比例有减少的趋势。 阿司匹林治疗组在14天内复发缺血性卒中的患者较少，且没有显著增加出血性卒中的风险。 阿司匹林与肝素之间没有相互作用。
与安慰剂相比，阿司匹林使急性脑梗死患者的14天全因死亡率降低 0.4%（9.0% vs 9.4%，非显著），14天死亡获非致死性缺血性卒中复发率降低 1.1%（11·3% vs 12·4%, 显著）
CAST
1997年 LANCET
Chinese Acute Stroke Trial
21,106位AIS患者，来自中国413家医院 症状发作后48小时内接受治疗
分组
阿司匹林 160mg qd
安慰剂
4周
终点事件
死亡：在4周治疗期间内，任何原因导致的死亡。 复发卒中：包括致命和非致命的复发卒中，进一步细分为缺血性卒中和出血性卒中。 死亡或依赖：在出院时评估患者的功能状态，包括死亡、依赖（需要帮助）和独立（完全恢复或未完全恢复但独立）。 其他重大临床事件：如输血或致命的颅外出血和肺栓塞（临床诊断）。
阿司匹林让 4 周内的全因死亡率下降了 0.6%， 让缺血性卒中复发风险下降了 0.5%
MATCH
2004年 Lancet
Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients
7599名近期（3个月）发生缺血性卒中或TIA且至少有一个额外血管风险因素的患者，这些风险因素包括既往（3年）缺血性卒中、心肌梗死、心绞痛、糖尿病或症状性外周动脉疾病。
分组
双抗组: 阿司匹林 75mg qd+氯吡格雷 75mg qd
单抗组: 阿司匹林 75mg qd+安慰剂
治疗和随访持续18个月
重点事件
主要终点是缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡或因急性缺血事件再入院的复合事件
阿司匹林和氯吡格雷组有596（15.7%）名患者达到主要终点，而单独使用氯吡格雷组有636（16.7%）名患者达到主要终点，相对风险降低6.4%，但这一差异不显著。 阿司匹林和氯吡格雷组发生危及生命的出血事件的风险更高（2.6% vs 1.3%），绝对风险增加1.3%
PRoFESS
2008年 NEJM
The Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes
20332位近期（3个月）发生缺血性卒中的患者，中国参与
分组
25mg 阿司匹林 bid+200mg 缓释双嘧达莫 bid
75mg 氯吡格雷 qd
平均随访2.5年
终点事件
主要终点是首次中风复发， 次要终点是中风、心肌梗死或血管性死亡的复合事件
试验未达到预定义的非劣效性标准，但显示ASA-ERDP和氯吡格雷在预防中风复发方面具有相似的发生率。没有证据表明这两种治疗方案中哪一种更优于另一种。
SPS3
2012年 NEJM
Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes
3020名近期（6个月）通过磁共振成像（MRI）确认的有症状的腔隙性脑梗死患者
分组
双抗组：325mg 阿司匹林肠溶片 qd+氯吡格雷 75mg qd
单抗组：325mg 阿司匹林肠溶片 qd+安慰剂
平均随访3.4年
终点事件
主要终点： 任何类型的复发性中风，包括缺血性中风和颅内出血（包括硬膜下血肿）
阿司匹林和氯吡格雷（双重抗血小板治疗）并没有显著降低复发性中风的风险（125例中风，每年2.5%）与单独使用阿司匹林（138例中风，每年2.7%）相比（风险比0.92；95%置信区间[CI]，0.72至1.16）。 双重抗血小板治疗并没有显著降低复发性缺血性中风（风险比0.82；95% CI，0.63至1.09）或致残或致命中风（风险比1.06；95% CI，0.69至1.64）的风险。 双重抗血小板治疗使重大出血的风险几乎翻倍（105例出血，每年2.1%）与单独使用阿司匹林（56例出血，每年1.1%）相比（风险比1.97；95% CI，1.41至2.71；P<0.001）。 所有原因导致的死亡率在双重抗血小板治疗组中增加（接受阿司匹林治疗组77例死亡，接受双重抗血小板治疗组113例死亡）（风险比1.52；95% CI，1.14至2.04；P=0.004）。
在近期腔隙性中风患者中，与单独使用阿司匹林相比，增加氯吡格雷并没有显著降低复发性中风的风险，并且显著增加了出血和死亡的风险。
CHANCE
2013年 NEJM
Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events
114个中心进行的试验中，共随机分配了5170名在轻微缺血性中风（NIHSS≤3）或高风险TIA（ABCD2≥4）发作后24小时内的患者
分组
双抗（氯吡格雷+阿司匹林）组：接受氯吡格雷（300 mg负荷剂量，75 mg/d维持剂量×90天）+阿司匹林（首剂75-300mg，由主治医师决定；之后75 mg/d，21天后停用）
单抗（阿司匹林单药治疗）组：仅接受阿司匹林（首剂75-300mg，由主治医师决定；之后75 mg/d×90天）治疗
终点事件
氯吡格雷-阿司匹林组有8.2%的患者发生中风，而阿司匹林组有11.7%（风险比0.68；95%置信区间，0.57至0.81；P<0.001）。 中度或严重出血事件在氯吡格雷-阿司匹林组中有7例（0.3%），在阿司匹林组中有8例（0.3%）（P=0.73）；出血性中风的发生率在两组中均为0.3%。
在症状发作后24小时内可以治疗的TIA或轻微中风患者中，氯吡格雷和阿司匹林的联合使用比单独使用阿司匹林更能降低前90天内中风的风险，且不会增加出血的风险。
SOCRATES
2016年 NEJM
Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes
来自全球33个国家与地区674 个中心共13199 例40岁以上AIS或TIA 患者，其中入组中国35家医院1175例患者，为入组病例数最多的国家。患者为发病24小时以内的非重度缺血性中风（NIHSS≤5）或高风险TIA（ABCD2≥4或存在症状性中重度脑动脉狭窄）的患者参与，这些患者未接受静脉或动脉溶栓治疗，且不被认为是心源性中风。
分组
替格瑞洛（第一天180mg负荷剂量，随后每天两次90mg）+ 安慰剂
阿司匹林（第一天300mg，随后100mg qd）+ 安慰剂
90天
终点事件
90天内中风、心肌梗死或死亡的发生时间
在90天的治疗期间，替格瑞洛组6589名患者中有442名（6.7%）发生了主要终点事件，而阿司匹林组6610名患者中有497名（7.5%）发生了主要终点事件（风险比0.89；95%置信区间[CI]，0.78至1.01；P=0.07）。缺血性中风在替格瑞洛组的385名患者（5.8%）和阿司匹林组的441名患者（6.7%）中发生（风险比0.87；95% CI，0.76至1.00）。主要出血事件在替格瑞洛组的0.5%患者和阿司匹林组的0.6%患者中发生，颅内出血分别为0.2%和0.3%，致命出血均为0.1%。
在涉及急性缺血性中风或TIA患者的试验中，替格瑞洛并未被证明比阿司匹林更优，无法在90天内降低中风、心肌梗死或死亡的发生率。
POINT
2018年 NEJM
Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke
4881位来自269个国际站点（欧美）、发病12小时内的轻微缺血性卒中（NIHSS≤3）或高风险TIA（ABCD2≥4）患者
分组
氯吡格雷组：氯吡格雷（600mg负荷剂量，之后75mg qd）+阿司匹林（50-325mg qd）
对照组：阿司匹林 + 安慰剂
90天
终点事件
主要终点事件位90天内发生的主要缺血事件的风险，这些事件被定义为缺血性中风、心肌梗死或因缺血性血管事件死亡的复合结果
主要缺血事件在接受氯吡格雷加阿司匹林治疗的2432名患者中的121名（5.0%）发生，而在接受阿司匹林加安慰剂的2449名患者中的160名（6.5%）发生（风险比0.75；95%置信区间[CI]，0.59至0.95；P=0.02），大多数事件发生在初始事件后的第一周内。大出血在接受氯吡格雷加阿司匹林治疗的23名患者（0.9%）中发生，而在10名接受阿司匹林加安慰剂的患者（0.4%）中发生（风险比2.32；95% CI，1.10至4.87；P=0.02）
在轻微缺血性中风或高风险TIA患者中，接受氯吡格雷和阿司匹林联合治疗的患者与单独接受阿司匹林治疗的患者相比，在90天内有更低的主要缺血事件风险，但有更高的大出血风险。
THALES
2020年 NEJM
Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA
11016位发病24小时以内轻度至中度急性非心源性缺血性中风（NIHSS≤5）或TIA（ABCD2≥6或合并症状性动脉中重度狭窄）的患者，且这些患者未接受溶栓或取栓治疗。中国参与
分组
替格瑞洛-阿司匹林组：替格瑞洛首日180mg，次日起每次90mg，每日两次；阿司匹林第1天推荐剂量300-325mg（如果患者在随机化之前已经接受了阿司匹林治疗，推荐剂量可小一些，之后，每天推荐剂量为75-100mg）
安慰剂-阿司匹林组：阿司匹林+安慰剂
30天
终点事件
主要结果是30天内中风或死亡的复合结果； 次要结果包括首次随后缺血性中风和30天内的残疾发生率。主要安全结果是严重出血
在替格瑞洛-阿司匹林组中，303名患者（5.5%）出现了主要结果事件，而在阿司匹林组中，362名患者（6.6%）出现了主要结果事件（风险比0.83；95%置信区间[CI]，0.71至0.96；P=0.02）。缺血性中风在替格瑞洛-阿司匹林组中发生在276名患者（5.0%）中，而在阿司匹林组中发生在345名患者（6.3%）中（风险比0.79；95% CI，0.68至0.93；P=0.004）。两组之间的残疾发生率没有显著差异。严重出血在替格瑞洛-阿司匹林组中发生在28名患者（0.5%）中，而在阿司匹林组中发生在7名患者（0.1%）中（P=0.001）。
在轻度至中度急性非心源性缺血性中风（NIHSS评分≤5）或TIA患者中，未接受静脉或内血管溶栓治疗的患者，替格瑞洛-阿司匹林相比于单独使用阿司匹林，降低了30天内中风或死亡的风险，但两组之间的残疾发生率没有显著差异。替格瑞洛的使用与更高的严重出血发生率相关。
CHANCE2
2021年 NEJM
Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA
中国202个中心，涉及携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻微缺血性中风或TIA患者（发病在24小时以内）6412位
在这项研究中，CYP2C19功能缺失是通过检测特定的单核苷酸多态性（SNPs）来定义的，这些多态性会影响CYP2C19酶的代谢活性。具体来说，研究中检测了以下三个CYP2C19基因的变体： CYP2C19*2 (681G→A, rs4244285)：这个变体会导致酶活性降低。 CYP2C19*3 (636G→A, rs4986893)：这个变体同样会导致酶活性降低。 CYP2C19*17 (−806C→T, rs12248560)：这个变体与正常的酶活性相关。 根据这些基因型，患者被分类为： “Poor metabolizers”（差代谢型）：至少携带两个2或3等位基因的患者（例如，*2/*2，*2/3，或3/*3）。 “Intermediate metabolizers”（中等代谢型）：携带一个2或3等位基因的患者（例如，*1/2或1/*3）。 只有至少携带一个功能缺失等位基因（2或3）的患者才被视为CYP2C19功能缺失携带者，并被纳入这项研究。这些功能缺失等位基因会影响氯吡格雷的代谢，因为氯吡格雷是一个前药，需要通过CYP2C19酶转化为其活性代谢物，以发挥其抗血小板聚集的作用。
分组
替格瑞洛组：首日180mg，次日起每次90mg，每日两次，持续90天
氯吡格雷组：首日300mg，次日起每次75mg，持续90天
所有受试者均接受初始负荷剂量为75-300mg，之后每天给予75mg，一共21天的联合治疗
终点事件
主要结局是3月内新发中风，主要安全结果是3月内严重或中度出血
在替格瑞洛组中，90天内发生中风的患者为191例（6.0%），氯吡格雷组为243例（7.6%）（风险比为0.77；95%置信区间为0.64至0.94；P=0.008）。 次要结果与主要结果方向一致。 在替格瑞洛组中，严重或中度出血发生在9名患者（0.3%）中，氯吡格雷组为11名患者（0.3%）；任何出血分别发生在170名患者（5.3%）和80名患者（2.5%）中。
在携带CYP2C19功能缺失等位基因的中国轻微缺血性中风或TIA患者中，使用替格瑞洛的风险在90天内比使用氯吡格雷略低。 两治疗组之间的严重或中度出血风险没有差异，但替格瑞洛与更多的总出血事件相关联。
RESCUE BT2
2023年 NEJM
Efficacy and Safety of Tirofiban Compared with Aspirin in the Treatment of Acute Ischemic Stroke
这项多中心试验在中国进行，纳入了无大或中等血管闭塞的缺血性中风患者，且NIHSS≥5分或以上，并且至少有一个肢体中度至重度无力。符合条件的患者有四种临床表现：不符合溶栓或取栓条件且在患者最后已知良好状态后24小时内；中风症状在24至96小时后进展；溶栓后早期神经功能恶化；或溶栓后4至24小时内无改善。
分组
静脉注射替罗非班（初始30min：0.4 μg/kg/min, 随后0.1μg/kg/min）+ 安慰剂治疗2天
口服阿司匹林（100mg qd）+ 静脉安慰剂治疗2天
所有患者随后（静脉注射替罗非班或安慰剂第44小时）接受口服阿司匹林（100mg qd）直至第90天
终点事件
90天时的功能独立性和生活质量评分 主要安全终点是死亡和症状性脑内出血
共有606名患者被分配到替罗非班组，571名患者被分配到阿司匹林组。大多数患者有小的梗死，推测为动脉粥样硬化性。替罗非班组29.1%的患者和阿司匹林组22.2%的患者90天时mRS评分为0或1（调整后风险比，1.26；95%置信区间，1.04至1.53，P=0.02）。次要终点的结果通常与主要分析结果不一致。两组的死亡率相似。替罗非班组症状性脑内出血的发生率是1.0%，阿司匹林组为0%。
静脉注射替罗非班与低剂量阿司匹林相比，与更高的可能性获得良好结果相关。脑内出血的发生率低，但替罗非班略高。
TREND
2024年 JAMA Neurology
The Safety and Efficacy of Tirofiban for the Prevention of NeurologicalDeterioration inAcute Ischemic Stroke
在中国10个综合卒中中心进行的临床试验。共有425名急性非心源性中风患者参与，NIHSS评分在4至20分之间。发病24小时以内。
分组
替罗非班组：静脉注射替罗非班（初始30min：0.4 μg/kg/min, 随后71.5小时0.1μg/kg/min）+ 安慰剂治疗。一共3天。最后4小时重叠阿司匹林（发病2周内150-300mg qd，随后100-300mg qd用于二级预防）
阿司匹林组：直接服用阿司匹林，剂量同上
发病30天及90天进行随访评估
终点事件
主要终点事件为随机化后72h内的早期神经功能恶化（NIHSS评分增加≥4分）。 主要安全终点是随机化后72小时内的症状性脑内出血。
替罗非班组有9名患者（4.2%）和阿司匹林组有28名患者（13.2%）在随机化后72小时内出现早期神经功能恶化（调整相对风险，0.32；95% CI，0.16-0.65；P=.002）。替罗非班组没有患者出现脑内出血。在90天随访时，替罗非班组有3名患者（1.3%）和阿司匹林组有3名患者（1.5%）死亡（调整RR，1.15；95% CI，0.27-8.54；P=.63），改良Rankin量表评分中位数（四分位数范围）分别为1.0（0-1.25）和1.0（0-2），分别为（调整OR，1.28；95% CI，0.90-1.83；P=.17）。
在症状发作后24小时内就诊的非心源性中风患者中，替罗非班降低了早期神经功能恶化的风险，但没有增加症状性脑内出血或系统性出血的风险。
抗栓药可以减低死亡率及复发率，但不减轻残疾率