第二章—药物代谢动力学

药理学第2章—药物代谢动力学，包含药物分子的跨膜转运、药物在体内的过程、药物代谢动力学重要参数、药物剂量的设计和优化等。

第二章—药物代谢动力学

• 药物分子的跨膜转运
  • 跨膜方式
    • 被动转运
      • 概念：药物顺着浓度梯度，从高浓度侧像低浓度侧扩散的过程。
      • 特点
        • 顺浓度梯度
        • 不需要载体
        • 不消耗能量
        • 无饱和现象和竞争抑制现象
      • 分类
        • 滤过
          • 概念
            • 是指水溶性的极性或非极性药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道而进行的跨膜转运，又称水溶性扩散。
        • 简单扩散
          • 概念
            • 是指脂溶性药物溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度梯度通过细胞膜，又称脂溶性扩散。
          • 扩散速度
            • 主要取决于药物的油水分配系数（脂溶性）和膜两侧药物浓度差。
            • 脂溶性和浓度差越大，扩散就越快。
    • 载体转运
      • 特点
        • 具有选择性
        • 需要载体蛋白
        • 具有饱和性和竞争性
        • 有结构特异性和部位特异性
      • 分类
        • 主动转运
          • 概念：药物借助载体或酶促系统的作用，从低浓度侧向高浓度侧的跨膜转运。
          • 特点
            • 需要载体蛋白
            • 要消耗能量
            • 有饱和现象和竞争性抑制现象
            • 逆浓度梯度
        • 易化扩散
          • 概念：药物在细胞膜载体的帮助下由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程
          • 特点
            • 需要载体蛋白
            • 不消耗能量
            • 有饱和现象和竞争性抑制现象
            • 顺浓度梯度
    • 膜动转运
      • 概念
        • 大分子物质通过膜的运动而转运
      • 分类
        • 胞吞
        • 胞吐
  • 影响药物通透细胞膜的因素
    • 药物的解离度和体液的酸碱度
      • 分子型（非解离型）药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子型药物极性极高，不易通过细胞膜脂质层，这种现象称为离子障。
      • 药物解离程度取决于体液PH和药物解离常数（Ka）。
      • 弱酸性药物，在酸性环境下，解离少、吸收多；碱性条件反之。
      • 弱碱性药物，在酸性环境下，解离多、吸收少；碱性条件反之。
      • 弱酸性药物自胃吸收； 弱碱性药物自肠吸收。
      • 弱酸性药物在细胞外液的浓度高于细胞内液。 弱碱性药物在细胞内液的浓度高于细胞外液。
    • 药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度
    • 血流量
    • 细胞膜转运蛋白的量和功能
• 药物在体内的过程
  • 吸收
    • 概念：指药物自用药部位进入血液循环的过程。
    • 途径
      • 口服给药（消化道内吸收）
        • 药物➡胃肠黏膜➡门静脉➡肝➡体循环
        • 小肠是药物口服时的主要吸收部位
        • 影响因素：首关效应（首过消除）：指胃肠道吸收的药物在到达全身的血液循环前被肠壁和肝脏部分代谢，从而使进入全身血液循环内的有效药物量减少的现象。
          • 为避免首关效应，通常采用舌下和直肠下部给药
            • 舌下➡上腔静脉➡体循环eg：硝酸甘油（心绞痛）
            • 直肠下部➡体循环
      • 注射给药（肠道外吸收）
        • 静脉注射
          • 不存在吸收过程
        • 肌内注射
        • 皮下注射
        • 动脉注射
        • 腹膜内注射ip.
      • 呼吸道吸入给药
        • /
      • 局部给药
        • 目的是在皮肤，眼，咽喉和阴道等部位产生局部作用。
      • 舌下给药
        • 避免首关效应
      • 吸收速度：吸入＞舌下＞直肠＞肌肉＞皮下＞口服＞皮肤
  • 分布
    • 概念：指药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程。）
      • 药物在体内各组织分布的程度和速度，主要取决于组织器官血流量和药物与血浆蛋白，组织细胞的结合能力。
    • 影响因素
      • 组织器官血流量
      • 血浆蛋白的结合率
        • 结合型药物不能跨膜运输，是药物在血液中的一种暂时贮存形式。
        • 药物与血浆蛋白结合：特异性；可逆性；有饱和现象；竞争抑制现象。
      • 组织细胞结合
        • 药物与某些组织亲和力强是药物作用部位具有选择性的重要原因。
      • 体液的PH和药物的解离度
      • 体内屏障
        • 血脑屏障
          • 包括血液与脑组织、血液与脑脊液、。脑脊液与脑组织3种屏障。
          • 只有脂溶性高的与血浆蛋白结合率低的药物才能以被动扩散的方式通过血脑屏障。
        • 胎盘屏障
          • 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。
          • 它对药物的通透性与一般的毛细血管无明显的差别。
        • 血眼屏障
          • 血液与视网膜、房水、玻璃体之间的屏障称为血眼屏障。
          • 脂溶性药物及分子量小于100Da的水溶性药物易于通过。
  • 代谢（生物转化）
    • 指药物吸收后在体内经酶或其他作用发生一系列的化学反应，导致药物化学结构上的转变为，又称生物转化。
    • 药物代谢时相
      • I相反应通过氧化、还原、水解，生成极性增高的代谢产物。
      • ‖相反应是结合，生成极性大水溶性高的结合物而经尿排泄。
    • 药物代谢酶
      • 肝脏—细胞色素P450单加氧酶系，简称CYP
        • CYP选择性低，作用的变异性低，易受多种因素的影响。
    • 影响药物代谢的因素
      • 遗传因素
      • 药物代谢酶的诱导和抑制
        • 酶抑制剂—能使药物代谢酶活性降低，药物代谢减慢的药物。
        • 酶诱导剂—能使药物代谢酶活性增高，药物代谢加快的药物。
      • 肝血流的改变
        • 肝血流量
      • 其他因素
  • 排泄
    • 概念：，药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程。
    • 途径：一道二脏四液（消化道—肺脏/肾脏—唾液/乳液/胃液/汗液）
    • 胆汁循环，肠肝循环
      • 部分药物经肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢产物，被分泌到胆汁内经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄，经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环。
      • 肝肠循环可延长药物的血浆半衰期和作用维持时间。
    • 挥发性药物和吸入性麻醉药可通过肺排出体外。
• 房室模型
• 药物消除动力学
  • 药物的血药浓度-时间关系
    • 一次给药后在不同时间测量血药浓度，可以描记出血药浓度与时间关系的曲线（药-时曲线）。
  • 药物消除动力学类型
    • 方程
    • 一级消除动力学
      • 概念
        • 体内药物按恒定比例消除，在单位时间内的消除量与血浆药物浓度成正比。
      • 特点
        • 1.药物的消除以恒定的比例进行；
        • 2.药物消除速度与Co有关；
        • 3.半衰期恒定，与Co无关；
        • 4.曲线：普通坐标为凹形曲线，纵坐标为对数时呈直线。
    • 零级消除动力学
      • 概念
        • 药物在体内以恒定的速率消除。
      • 特点
        • 1.多数情况下，使体内药量过大，超过机体最大消除能力所致；
        • 2.药物的消除是以恒定的剂量消除；
        • 3.当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级动力学；
        • 4.消除速度与Co无关；
        • 5.半衰期不恒定，随Co变化；
        • 6.曲线：普通坐标为直线，纵坐标为对数时呈凸型曲线。
    • 混合消除动力学
• 药物代谢动力学重要参数
  • 峰浓度和达峰时间
    • 峰浓度
      • 血管外给药时药-时曲线的最高点称血浆峰浓度，Cmax
    • 达峰时间
      • 达到峰浓度的时间称达峰时间，Tmax
  • 曲线下面积
    • 药-时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积，AUC
      • 它的大小反应药物吸收进入血液循环的相对量
  • 生物利用度（F）
    • 指药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环的相对量和速度。
    • 分类
      • 相对生物利用度
        • 判断同一种药的不同给药途径的吸收程度。
      • 绝对生物利用度
        • 判断制剂好坏
  • 表观分布容积（Vd）
    • 指当血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按血浆药物浓度在体内分布所需体液容积。
  • 消除速率常数
    • 是单位时间内消除药物的分数。
  • 消除半衰期
    • 概念
      • 药物消除半衰期是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。 反映了体内药物消除速度。
    • 意义
      • 1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；
      • 2.连续用药间隔时间的依据；
      • 3.受肝，肾功能的影响；
      • 4.估计药物的体存量。
    • 若按固定剂量、固定间隔时间给药，或恒速静脉滴注，经4～5个半衰期，基本达到稳态血药浓度。
      • 稳态血药浓度：给药量＝消除量
    • 一次用药，经过4～5个半衰期，药物在体内基本被消除。
  • 清除率
    • 概念
      • 是机体消除器官在单位时间内消除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少体积血浆中所含有药物被机体清楚。
    • 意义
      • 反映了肝肾功能。
• 药物剂量的设计和优化
  • 稳态血浆浓度
    • 概念
      • 按照一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐渐增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等，从而达到平衡，此时的血浆药物浓度称为稳态血浆浓度，Css。
    • 与给药间隔和剂量有关 ； 与生物利用度和消除率相关。
    • 提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态血浆浓度提前达到，而只能改变体内药物总量（即提高稳态浓度水平）或峰浓度与谷浓度之差。
  • 负荷剂量
    • 概念
      • 是指首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态血药浓度（即事先为该患者设定的靶浓度）提前产生。
    • 原因
      • 按维持剂量给药时，通常需要4～5个半衰期才能达到稳态血药浓度，增加剂量或缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度。故可采取负荷剂量给药法。
    • 如果口服间歇给药采用每隔一个半衰期给药一次，负荷剂量可采用首剂加倍； 持续静脉滴注时，负荷剂量可采用1.44倍第1个半衰期的静滴量静推。