糖原累积病Ia型

糖原贮积症是一种罕见的遗传代谢病，由于体内缺乏分解糖原的酶，导致能量无法正常释放，引发低血糖、肝肿大等问题。通过合理饮食管理，患者多数可维持较好生活质量。

糖原累积病Ia型

• 定义
  • 糖原累积病(glycogen storage disease，GSD)是 一组由于先天性酶缺陷导致的糖原代谢障碍性疾 病，为可治疗的罕见常染色体隐性遗传病，已知 12 种类型，其中 I 型最常见，约占 30%
  • I 型又分为 GSDIa 和 Ib 型，其中 GSDIa(MIM 232200)型约占 80%，该型是由于编码葡萄糖-6-磷酸酶(glucose- 6-phosphatase，G6Pase)的基因 G6PC(MIM 613742) 变异所致
  • 典型 GSDIa 患者多在婴幼儿期发病，表现为肝大、生长迟缓、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症和高乳酸血症。如未规范治疗，可能并发肝腺瘤、痛风、肾损害，少数可发展为肺动脉高压或肝癌，危及生命。
  • GSDIa 罕见，临床表现多样，易误诊漏诊；治疗不当可加重病情，感染等诱因可引发严重代谢性酸中毒，危及生命。
• 发病机制
• 临床表现
  • 急性期——急性代谢危象
    • 严重低血糖、代谢性酸中毒、高乳酸血症等代谢紊乱，发生急性脑病、肝病、肾功能不全、肺动脉高压、心功能衰竭，甚至死亡
  • 慢性期
    • 生长发育落后
      • 面容幼稚，娃娃 脸，面部毛细血管扩张，身材矮小，腹部膨隆，婴幼 儿期运动发育常落后，年长儿体力或运动能力较 差，多数患者智力正常，但严重低血糖反复发作可 导 致 继 发 性 癫 痫 和 智 力 障 碍
    • 低血糖表现
      • 婴幼 儿期可以表现为易激惹、哭闹、苍白、无力、多汗、 睡眠差，甚至惊厥。年长儿多有易饥饿感，喜食碳 水餐
    • 消化系统异常
      • 几乎所有 GSDIa 患者 均有肝脏明显肿大，肝脏质地稍韧，随着年龄增长 肝腺瘤发生率增加
      • 代谢控制不良、持续高 甘油三酯血症的患者肝腺瘤发生率增加
      • 婴 幼儿期患者常有排便次数增多、稀便，有些患者也 可发生炎症性肠病
      • 严重高甘油三酯血症可导 致急性胰腺炎
    • 肾脏损害
      • 进行性肾脏病变，初始为肾小球高滤过率，逐渐出现微量白蛋白尿、蛋白 尿、肾功能受损，直至终末期肾病
      • 持续高尿酸 血症和近端肾小管损害导致肾结石，患者可有急 性 血 尿 伴 或 不 伴 腹 痛 发 作
    • 血 液 系 统 异 常
      • 多合并小细胞低色素性贫血，合并多 发肝腺瘤的患者常有明显贫血
      • 部分患者由于血 小板聚集和黏附功能异常导致凝血功能障碍，可 表现为出血倾向、反复鼻出血等
    • 心血管损 害
      • 高血压是 GSDIa 患者最常见的心血管并发症， 多与肾功能不全有关
      • 少数患者合并肺动 脉高压及肝脏门脉血管异常，常存在高甘油三酯血症
    • 骨关节异常
      • 常有骨 质疏松，可能与慢性酸中毒、低血糖后皮质醇释放 增加及维生素 D 缺乏有关
      • 高尿酸血症可致痛 风结石和痛风性关节炎
      • 近端肾小管受损时，尿 中流失大量磷酸盐和钾等电解质，引起肾性骨病， 出现骨质疏松、关节痛、膝外翻/膝内翻和骨折 等
    • 生殖系统异常
      • 多数 GSDIa 患者青春期 延迟，月经周期常不规律
      • 育龄期月经过多，部分患者合并多囊卵巢综合征，但通常 不影响生育
    • 黄瘤病
      • 少数伴有持续严重高 胆固醇血症，罕见皮肤黄瘤病
    • 其他
      • 2型糖尿病、感音神经性听力损伤及周围神经病
      • 尤其严重乳酸酸中毒发作后可发生——可逆性周围神经病
• 诊断
  • (1)临床表现：对 所有肝脏明显肿大伴空腹低血糖的患者，均应警 惕 GSDIa 型的可能
  • (2)生化及辅助检查：GSDIa 型典型表现为空腹 3~4h 后的低血糖、高乳酸血症 和以高甘油三酯血症为主的高脂血症和高尿酸血 症等代谢异常。骨骼 X 线、腹部超声、超声心动 图、头颅 MRI 等影像学检查有助于评估患者器官 损害情况。
  • (3)基因诊断：检出 G6PC 双等位基因致病性变异是确诊的关键。
• 鉴别诊断
  • 其他遗传代谢病(如果糖 1，6 二磷酸酶缺乏症、遗传性果糖不耐受、线粒体脂肪酸氧化 障碍、希特林蛋白缺乏症、线粒体 DNA 耗竭综合征等)也常导致肝病和低血糖， 结合病史、血氨基酸 及肉碱谱分析、尿有机酸分析及基因检测是鉴别诊断的关键。
  • 对急性肝损伤患者，尚需 注意鉴别急性肝炎及药物性肝损害
• 遗传咨询和产前诊断
  • 家族成员的患病风险 绝大多数 GSDIa 型患 者的父母为 G6PC 变异携带者。患者的同胞有 1/4 的可能患病，1/2 的可能携带 G6PC 杂合变异，1/4 的可能未携带 G6PC 变异。
  • 携带者筛查 应对患者的同胞等家系成员进 行 G6PC 筛查，发现患者，早期干预。成年 GSDIa 型患者在准备生育之前，需检测配偶 G6PC 基因， 若配偶未携带 G6PC 变异，则后代患 GSDIa 型的风 险较低。若配偶为携带者，则后代有 50%可能性 为 GSDIa 型患者，应进行产前诊断。
  • 产前诊断 GSDIa 型产前诊断的必要条件是 家族中的先证者 G6PC 基因诊断明确，确认 2 个等 位基因的致病变异。先证者母亲再次妊娠时，可 在妊娠 10~14 周采集胎盘绒毛，或于妊娠 16~22 周通过羊膜腔穿刺获取羊水，分析胎儿细胞的 G6PC 基因，了解胎儿是否携带与家族先证者一致 的致病变异。若检测到 2 个与先证者相同的 G6PC 变异，提示胎儿为 GSDIa 型患者。
  • 胚胎植入前诊断将辅助生殖与遗传诊断相结 合，在先证者基因诊断明确的基础上，父母再次生 育时，对植入前胚胎进行 G6PC 基因分析，挑选正常的胚胎移植，避免家族中 GSDIa 型再发
• 治疗
  • 长期管理
    • 多学科合作、个体化
    • 饮食及营养管理
      • 生玉米淀粉
        • 改良支链玉米淀粉(glycosade)较普通的玉米 淀粉能更长时间维持血糖稳定，降低胰岛素反应， 在美国和欧洲已获批应用于 2 岁以上的儿童和成 人患者，起始剂量为每次 2g/kg，于睡前口服以维持 夜间血糖稳定
        • 部分成年患者 睡前服用1次生玉米淀粉即可维持血糖在 4.0 mmol/L 以上，但多次口服生玉米淀粉优于单次 治疗。一些患者食用生玉米淀粉后腹胀或腹泻， 服用胰酶可以减轻，但不建议常规使用胰酶
        • 婴儿缺乏胰淀粉酶， 尚不能消化玉米淀粉，推荐在 6~12 月龄后再开始 玉米淀粉治疗，从小剂量开始逐渐增加，以便患者 逐渐适应，一般每次 1.6~2.5g/kg，以 1∶2 比例与凉 开水混合，每日 4~6 次，在两餐之间、睡前及夜间 服用。
          • 为改善口感，可加少许无蔗糖、果糖、乳糖 的婴儿配方奶粉或无糖豆奶冲服;不可与柠檬汁 或维生素 C 一起食用，否则生玉米淀粉中的葡萄糖 会很快释放出来，造成血糖波动
        • 生玉米淀粉 是治疗 GSDIa 的经典方法， 生玉米淀粉能在肠道中缓慢释放葡萄糖，使血糖 在较长时间内保持稳定
      • 饮食管理
        • 患者饮食应以碳水化合物为主（60%~70%），蛋白质占10%~15%，以优质蛋白为主，其余为脂肪。2岁以上儿童脂肪供能不超过30%，建议选择亚油酸等不饱和脂肪。应避免或限制摄入蔗糖、乳糖、果糖及其含量较高的水果、饮料和乳制品。可偶尔少量摄入果糖和半乳糖，但每餐不超过2.5克。
        • 婴儿
          • 母乳含乳糖和脂肪，单纯母乳喂养 的患儿容易出现严重高脂血症和乳酸酸中毒，建 议换用不含蔗糖、乳糖和果糖的特殊医用配方奶 或豆奶。富含中链甘油三酯的不含蔗糖、乳糖和果糖的特殊医用配方奶粉
          • 婴儿应每 3~4 h 喂 1 次，如不 能坚持夜间每 3~4 h 喂养患儿，可选择夜间鼻胃 管或胃造瘘给予持续配方奶或葡萄糖喂养
        • 幼儿、儿童及青少年
          • 需限制水果、果汁、乳制 品，饮食管理中不仅要防止低血糖，还应注意营养 素均衡。患者可食用的食物品种受限，可能导致 维生素缺乏，需补充多种维生素，同时注意避免摄入过多碳水化合物，以免加重肝脏中糖原的沉积及肥胖
      • 血糖监测
        • 建议在初始治疗阶段和调整生玉米淀粉 剂量阶段强化监测，在餐前、食用生玉米淀粉前、 运动前后检测血糖是否达标，以判断剂量是否合 适
        • 如条件允许，建议每日规律监测空腹及餐后 血糖变化，如患者进食量适当，可减少监测血糖频 次
        • 每次复诊时要检测血糖及相关的生化代谢指 标，根据血糖及代谢指标调整饮食和生玉米淀粉 摄入量。
        • 在更换学习生活环境、饮食结构变化或 疾病状态时，需密切监测血糖变化
        • 连续动态血糖监测是一种安全而较可靠的方 法，可以监测 24h 血糖动态，显著减少患者测量血 糖频次，缓解患者及家属的低血糖焦虑，还可以检 出无症状的低血糖，优化患者的长期治疗管理[
  • 治疗总目标是维持餐前或空腹 3~4h 血糖水平 3.9~5.6 mmol/L，避免血糖剧烈 波动，预防继发代谢紊乱及并发症，提高患者生活 质量
  • 急性危重症处理
    • 识别
      • 患者出现气促、呕吐、纳 差、精神萎靡、惊厥等表现时，需考虑急性乳酸酸中毒发作，及时检测血气、血乳酸、血糖、电解质、 肌酐和尿素氮等指标。
    • 处置
      • (1)静脉补液:10.0%~12.5%葡萄糖持续静脉 输注(如有深静脉通道，可适当提高葡萄糖输注浓度)，加适量电解质(钠、钾)，葡萄糖滴速为新生儿 10 mg(/ kg·min)，婴儿8mg(/ kg·min)，1 岁以上 6 mg(/ kg·min)，应将血糖维持在 5~8 mmol/L，持续静脉输注至患者可进食。
      • (2)胰岛素:如血糖> 8 mmol/L，可加用胰岛素 0.03~0. 1U(/ kg·h)，注意 补钾，密切监测血糖、血钾、血气、乳酸，根据血糖调整胰岛素输注速度，将血糖维持在 5~8mmol/L。
      • (3)纠正酸中毒:血 pH<7.25 时可静脉输注碳酸氢 钠，注意补钾。
      • (4)呼吸支持:氧疗，呼吸困难严 重者可积极给予无创或有创呼吸机辅助呼吸。
      • (5)如经以上治疗 4~6h，血乳酸仍持续>15~20mmol/L，血气和临床症状无好转，可考虑血液净化 治疗。
  • 并发症的治疗
    • 低血糖的治疗
      • 不能口服者，应 立即静脉注射 10%葡萄糖 2~4 mL/kg，后续可予 10%~12.5%葡萄糖持续滴注，糖速 5~8 mg/ (kg·min)，监测血糖，并根据血糖调整输注速率， 直至患者可进食，并在停止补液后血糖仍能维持 在正常范围
      • 低血糖的治疗 患者出现低血糖症状或血 糖低于 3.0 mmol/L 时，可口服 10%~50%葡萄糖 50~100 mL 以迅速提升血糖;随后给予饼干、全麦 面包、生玉米淀粉、食品(葡萄糖片、葡萄糖聚合物 或葡萄糖凝胶)等维持血糖。
    • 高脂血症的治疗
      • GSDIa 型婴儿可选择富含中链甘油三酯的无乳糖配方奶粉喂养，低脂饮食，综合管理，控制血糖、乳酸和尿酸水平，最大程度使血脂接近正常，欧洲相关指南建议将血甘油三酯水平控制在不超过6.0mmol/L。不建议10 岁以下的患儿服用降脂药物
      • 对于代谢控制良好，血脂水平仍然升高，特别是青春期及以后的患 者，为防止胰腺炎和动脉粥样硬化，可应用贝特类或他汀类药物
      • 药物治疗及饮食干预只能部分缓解患者的高脂血症，肝移植后高脂血症可完全 缓解
    • 高尿酸血症
      • 给予低嘌呤饮食及综合管 理，枸橼酸盐(枸橼酸钾优于枸橼酸钠)或碳酸氢 钠可碱化尿液，促进尿酸排出并预防肾结石
      • 黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌醇或非布司他)是一线降 尿酸药物，促尿酸排泄药(苯溴马隆)作为二线药 物。应将尿酸水平控制在相应年龄的正常上 限内。
    • 高乳酸血症
      • 首先要维持血糖正常，其次限制乳糖摄入。如果持续存在高乳酸血症，可口服枸橼酸盐或碳酸氢钠治疗。欧洲相关指南建议将静脉血碱剩余值控制在-5mmol/L 以上
    • 肝腺瘤
      • 手术切除、肝动脉栓塞、肝动脉化疗栓塞、射频消融和肝移植，避免瘤内出血危及 生命。良好的代谢控制可减少肝腺瘤发生
    • 肝细胞癌
      • 外科手术切除、肝动脉化疗栓塞和 肝移植治疗
    • 肾脏疾病的治疗
      • 应每年进行肾脏超声检查，评估肾脏功能，早期发现微量白蛋白尿及肾结石等肾脏疾病
      • 患者的低枸橼酸尿症可能随年龄增长而加重，推荐口服枸橼酸盐碱化尿液以降低肾结石风险，效果优于碳酸氢盐
      • 若患者持续存在微量白蛋白尿，应使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞 剂，以减缓肾功能恶化。对于终末期肾病患者可考虑肾移植
    • 骨质疏松
      • 建议常规补充维生素 D，监测尿钙/肌酐、血甲状旁腺素和维生素 D 水平、骨密 度
    • 贫血
      • 应明确贫血原因，对因治疗;对于难治性中度以上贫血患者，建议骨髓穿刺进行骨髓 细胞学检测及检测促红细胞生成素水平;如果促 红细胞生成素水平降低，在严格监测下可以短期 使用促红细胞生成素
    • 其他少见并发症的治疗
      • 1)肺动脉高压:是 GSDIa 型的一种少见的严重并发症，一旦合并肺动脉高压往往预后不良，延误治疗以及长期不规范治疗是发生肺动脉高压的高危因素。应高度重视患者心肺功能，请心脏及呼吸专科医生会诊，指导药物治疗并随诊。
      • 2)2 型糖尿病: GSDIa 型患者可出现空腹高血糖和尿糖阳性，建 议在内分泌科及营养科专业医生指导下调整饮 食，并给予药物治疗。
      • (3)急性胰腺炎:高甘油 三酯血症是 GSDIa 型发生急性胰腺炎的高危因 素，一旦出现急性胰腺炎表现，需在消化内科医生 指导下系统治疗。
    • 肝移植
      • 肝移植是目前 GSDIa 型的根治方法，肝移植指征为代谢控制不良、腺瘤恶化、存在肝细胞癌和(或)肝功能衰竭。
      • 关于 GSD Ia 型患者的肝移植，除了肝 源选择、移植风险、移植后长期免疫抑制剂的使用 等技术细节外，最主要问题是移植时间的选择
      • 部分 GSDIa 患者在肝移植后肾功能仍持续恶化，可能与疾病进展或免疫抑制药副作用有关。 研究发现，若在学龄前早期开始生玉米淀粉治疗并进行肝移植，可改善肾脏预后，虽不能逆转已有的肾损伤，但能延缓蛋白尿和慢性肾病的发展。 因此，对于代谢控制不良者，可考虑肝移植以预防肾衰、肝腺瘤恶变或肝癌发生。 若合并明显肾损伤，可行肝肾联合移植。
    • 基因治疗
      • 基因治疗 有关 GSDIa 型腺相关病毒介导的基因治疗，临床药物试验正在进行中，尚需积累经验
    • 其他注意事项
      • (1)慎用或禁用的药物:避免 使用可能导致低血糖的药物，包括 β 受体阻滞剂、 奎尼丁、磺胺、戊烷脒、氟哌啶醇和静脉用含乳酸 的液体;慎用抗抑郁药、胰岛素和促胰岛素类药; 仅在明确诊断生长激素缺乏症时可使用生长激素 治疗;避免或慎用阿司匹林、可致血小板减少的非 甾体类抗炎药和其他影响血小板功能的药物。
      • (2)日常生活和预防接种:应避免剧烈的竞技运动 及过度疲劳，可参加适龄的体育锻炼和活动。可 以按照预防接种程序进行免疫接种。
      • (3)避免过 度喂养:过度喂养会增加糖原储存和肥胖的发生， 导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗。GSDIa 型患儿 容易饥饿，家长担心患儿发生低血糖，可能会通过 过度喂养来避免发生低血糖。需注意监测患儿体重增加的风险。
• 辅助检查
  • 血生化
    • 典型GSDIa患者常有空腹低血糖、肝酶轻中度升高，伴显著高脂血症、乳酸和尿酸升高，以及轻度酮尿和β-羟基丁酸升高。
    • 肾小球受损早期表现为高滤过和微量白蛋白尿，晚期可进展为肾功能不全，伴血肌酐和尿素氮升高。如合并近端肾小管损伤，可见低磷、低钾、低氯、低镁、低钙及氨基酸尿等。
    • GSDIa 型容易出现维生素 D 缺 乏，应监测血清 25-羟维生素 D 水平
  • 口服糖耐量试验
    • 测定空腹血糖及乳酸，2 岁以下患儿口 服葡萄糖 2.25 g/kg，2 岁及以上口服 1.75g/kg， 最大 量 75 g，30 min、60 min、120 min、180 min 后测定血 糖、乳酸，患者空腹血乳酸明显升高，在服用葡萄 糖后随着血糖升高，乳酸明显下降至正常
  • 肝活检
    • 对于临床表现不典型 及基因诊断不明确的疑似患者，肝脏活检可提供 病理诊断线索，GSDIa 型肝脏病理多见肝细胞肿 胀，脂肪变性明显，肝窦狭窄或消失，纤维化一般 较轻;电镜下胞浆中有大量的糖原颗粒;PAS 染色 显示肝细胞内大量的阳性物质，肝糖原含量明显 升高[
  • 影像学
    • 腹部超声或 CT 可见肝脏体积增 大、弥漫性病变或脂肪肝样改变。出现多发性肝 腺瘤时，可见肝内占位性病变，多为形态规则的低 回声或中高回声，可伴有钙化灶。患者肝腺瘤瘤 内出血时，CT 可见腺瘤内密度不均，局部较高密度 影，边界不清
    • 肾脏体积增大，可伴弥漫性 病变和皮髓质分界不清，出现肾结石时可见肾脏 回声增强和结石
    • 头颅 MRI 有助于了解患者 脑发育及受损情况
    • 超声心动图可发现肺动脉高 压
    • GSDIa型患者骨质疏松发生率高，应定期双 能 X 线检测骨密度
  • 基因检测
    • 检出 G6PC 双等位基因致病性变异具有确诊意义
    • G6PC 基因位于 17q21，全长约 12.5kb，含 5 个外显子，编码 357 个氨基酸。人类基 因突变数据库(http://www.hgmd.cf.ac.uk)中已报道 多种变异，存在显著的人种差异，迄今未发现明确 的基因型-表型关联
    • 我国大陆患者最常见 的变异是c.648G>T和c.248G>A[42-44]。少数患者 G6PC 基因仅检出 1 个致病变异，应注意其可能另 携带 G6PC 基因的 1 个或多个外显子、内含子或大 片段缺失/重复[1]
• 注意与G6PD缺乏症相鉴别