间质性肺疾病

下图总结了间质性肺疾病的知识内容，包括AEIP的概念、IPF的定义、鉴别诊断、ILD是一组疾病、IPF的诊断、HRCT及肺功能特点。

间质性肺疾病（1）

• 熟悉IPF的定义、鉴别诊断
  • 特发性肺纤维化
    • idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) 原因不明 好发于老年人 局限于肺部 慢性、进展性、纤维化性间质性肺炎 组织病理学和/或影像学表现为（usual interstitial pneumonia，UIP）
  • Definition
    • 2011年：ATS、 ERS、JRS、ALAT 提出了基于胸部影像学和组织病理学表现的IPF诊断标准 2018年指南， 将IPF的胸部影像学和肺组织病理学表型分为：UIP型、可能 UIP型、不确定型、其他诊断 AE-IPF首发，数周内不明原因的、 急剧加重的呼吸困难， HRCT在肺纤维化基础上新发GGO 50岁以前起病的IPF罕见：CTD或家族性肺纤维化 IPF合并症：肺气肿、肺癌、肺动脉高压、OSAS、冠心病
  • Epidemiology
    • 无大规模的流行病学研究 发病率和患病率依据研究人群估计 发病率呈现明显的增长趋势 美国IPF患病率及年发病率分别为14-42.7/ 10 万、6.8-16.3/ 10 万
  • 高危因素
    • 吸烟：每年吸烟超过20包 环境暴露：金属粉尘（铜锌合金、铅、钢）、木尘（松树）、务农、石工、抛光、护发剂，接触家畜、植物、动物粉尘 微生物因素：慢性病毒感染，如：EB病毒、巨细胞病毒、丙肝病毒等 胃-食道返流：反复微吸入，缺乏临床症状，容易被忽略。 遗传因素：家族性或散发性IPF。 家族性：IPF为常染色体显性遗传，<5%。 散发性：有多种编码细胞因子的基因多态性发生变化，L-1，TNF-a，淋巴毒素a，IL-4, IL-6, IL-8, IL-10和IL-12，a1-抗胰蛋白酶、血管紧张素转化酶、TGF- β,凝血因子、MMP-1等。
  • pathogenesis
    • 肺泡上皮反复发生微小损伤后的异常修复 微小损伤导致肺泡Ⅰ型上皮细胞凋亡 多种生长因子和趋化因子异常激活 成纤维细胞转化为肌成纤维细胞 细胞外基质过度分泌 降解ECM酶：纤溶酶系统、MMP
  • Clinic features
    • 1.中年以上发病,男∶女≈2∶1,儿童罕见。75%吸烟 2.起病隐袭, 慢性病程，干咳、进行性呼吸困难,活动后明显。 3.少有肺外器官受累, 全身症状:疲倦、关节痛及体重下降等,发热少见。 4.50%出现杵状指(趾),多数患者双肺下部可闻及velcro啰音。 5.晚期出现发绀,偶可发生肺动脉高压、肺心病和右心功能不全等。
  • 鉴别诊断
    • IPF的诊断需要排除其他原因的ILD UIP诊断IPF的金标准，但UIP也可见于慢性过敏性肺炎、石棉沉着病、CTD等 IPF与其他类型IIP的鉴别
      • 结缔组织病
        • CTD多系统及器官受累，少数以肺间质改变为首发症状 继发ILD（CTD-ILD）的重要病因之一 ILD15%由CTD引起 IPF可能也有自身免疫因素存在 68例研究发现19%IPF1-11年确诊为CTD CTD-ILD大样本流调资料不多
        • 实验室有原发CTD的特异异常指标 肺功能及影像变化同IPF 诊断：明确CTD病史、呼吸困难、低氧血症、velcro啰音、肺动脉高压、右心衰竭、HRCT、肺功能 应积极使用激素及免疫抑制剂 疗效与病理类型有关
      • 慢性过敏性肺炎(CHP)
        • 年龄较轻 周边纤维化及气道周围纤维化、细支气管化生 淋巴细胞及浆细胞浸润 常伴有机化 非坏死性肉芽肿或间质多核巨细胞
      • 石棉沉着病
        • 直接或间接石棉粉尘接触史 以间质性弥漫性纤维化（内含石棉小体）及胸膜脏层肥厚和胸膜壁层形成胸膜斑为特点
      • 其他IIP
• 掌握IPF的诊断、HRCT及肺功能特点
  • 胸部X线
    • 双肺外带、胸膜下、基底部 分布明显的网状及结节模糊影，伴有蜂窝样变和下叶肺容积减低
  • IPF的形态学表型
    • 影像学表型
      • UIP型
        • 下肺为主，近胸膜处，两肺对称 蜂窝肺 伴或不伴牵张性支气管或细支气管扩张
      • 可能UIP型
        • 下肺近胸膜分布 网格影 伴有牵张性支气管或细支气管扩张 伴磨玻璃影
      • 不确定型
        • 30%UIP患者（病理学已证实） 其肺部HRCT表现不典型 近胸膜分布 磨玻璃影或网格影 建议加做俯卧位CT除外伪影
      • 其他诊断
        • 第一种：上肺分布为主的支气管中心型纤维化、马赛克征、肺门周围分布的纤维化伴牵拉支气管扩张、远离胸膜分布的磨玻璃影 第二种：高分辨率CT表现为UIP型、可能UIP型或不确定型，但临床表现或辅助检查提示存在导致肺纤维化的病因
    • 组织病理学表型
      • 组织病理学呈UIP改变。 1.病变分布不均匀,以下肺为重,胸膜下、周边部小叶间隔周围纤维化。 2.低倍镜下呈“轻重不一、新老并存”的特点 3.病变时相不均一,在广泛纤维化和蜂窝肺组织中混杂炎性细胞浸润和肺泡间隔增厚等早期病变或正常肺组织。
  • Lung Function
    • 1. 限制性通气功能障碍, 肺总量(TLC)、功能残气量(FRC)和残气量(RV)下降。一秒钟用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)正常或增加。 2.一氧化碳弥散(DLCO)降低,即在通气功能和肺容积正常时, DLCO也可降低。 3.通气/血流比例失调,PaO2、PaCO2下降, P(A-a)O2增大
  • 血液检查
    • 1.缺乏特异性。 2.乳酸脱氢酶(LDH)轻度增高，红细胞沉降率增快。 3.某些抗体阳性或滴度增高,如抗核抗体(ANA)和类风湿因子(RF)等可呈弱阳性反应。 4.结缔组织病相关自身抗体检查有助于IPF的鉴别。
  • 其他检查
    • 血气分析提示低氧血症，Ⅰ型呼吸衰竭 KL-6升高 6分钟步行实验 行走时氧饱和度明显下降。距离缩短
  • 2018年IPF的诊断指南对肺活检BALF建议
    • 1、首次就诊、原因不明的ILD且怀疑IPF HRCT表现为非典型UIP者 建议行BAL及SLB,而对TBCB、TBLB并未形成推荐意见 2、初诊、怀疑IPF的不明原因的ILD HRCT表现为UIP 建议不做BAL、SLB、TBCB及TBLB
  • BALF/TBLB
    • 有助于ILD的诊断 1、找到感染源，如肺孢子菌 2、找到癌细胞 3、PAP：BALF呈牛乳状，PAS染色阳性 4、含铁血黄色素沉积症，肺泡巨噬细胞吞噬红细胞 5、石棉小体计数>1ml：提示石棉接触
    • 1. 缩小ILD诊断范围 排除其它肺疾病(肿瘤、感染、嗜酸粒细胞肺炎、外源性过敏性肺泡炎、结节病和肺泡蛋白沉积症等)。 BALF细胞分析多表现中性粒细胞和（或）嗜酸性粒细胞增加，淋巴细胞增加不明显。 2.BALF或TBLB对于IPF无诊断意义。 IPF患者的BALF中中性粒细胞数增加,占细胞总数5%以上 晚期部分患者同时出现嗜酸粒细胞增加。
  • Diagnosis
    • 1、排除其他已知病因的ILD（例如居住和职业环境暴露，结缔组织疾病和药物），以及出现下述第2或第3条表现 2、UIP型高分辨率CT表现 3、有肺组织病理的患者，符合高分辨率CT表型与肺脏病理表型的特定组合
    • 常规进行结缔组织病血清学检查，在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断 年轻女性，结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，这些患者应高度怀疑结缔组织病 大多数不需要TBLB和BAL检查，少数不典型的患者检查的目的主要是排除其他疾病，对UIP的诊断帮助不大。 加强多学科专家讨论
• Therapy
  • 目前除肺移植外，尚无有效治疗IPF的药物 需要建立医生与患者良好的合作关系 对病情进行监测与评估，视病情变化调整治疗 帮助患者减轻痛苦，缓解发展、预防急性发作、提高生活质量、延长生存期
  • IPF的稳定期用药
    • 糖皮质激素单药治疗： 指南意见：推荐不采用糖皮质激素单药治疗稳定期IPF（级别：1D） 注意：糖皮质激素可能改善个别患者呼吸困难症状；IPAF患者可能会试用糖皮质激素治疗 糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗： 指南意见：推荐不采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗稳定期IPF（级别：1C） 注意：可能适用于鉴别诊断有困难的UIP或自身抗体阳性的IPAF患者
    • 吸入N-乙酰半胱氨酸单药治疗： NAC有抗氧化、抗炎作用 指南意见：不建议采用吸入NAC治疗稳定期IPF（级别：2C） 吡非尼酮治疗： 吡非尼酮有抗纤维化和抗炎作用 指南意见：建议采用吡非尼酮治疗稳定期IPF （级别：2B） 注意：吡非尼酮能延缓肺功能下降趋势，系统综述显示还能降低病死率
    • 尼达尼布治疗： 尼达尼布是一种小分子酪氨酸蛋白激酶抑制剂 指南意见：建议采用尼达尼布治疗稳定期IPF（级别：2B） 注意：现已证实尼达尼布可短期延缓肺功能下降，但对生存时间无影响 吡非尼酮与吸入NAC合用： 吡非尼酮有抗纤维化和抗炎作用 指南意见：不建议采用吡非尼酮与吸入NAC联合治疗稳定期IPF（级别：2C）
    • 吡非尼酮 ： 全球第一个获得IPF适应症的治疗药物 具有抗纤维化、抗炎、抗氧化作用，多项临床研究证实，吡非尼酮可以显著减缓肺功能下降，提高无进展生存期，减低疾病进展或死亡风险。长期服用耐受性良好。1800mg/d 常见不良反应为胃肠道反应（恶心、呕吐、消化不良、厌食）、皮肤和光过敏、头晕，程度在轻到中度，一般不需终止治疗。
    • 尼达尼布： 新近获批的酪氨酸激酶抑制剂 针对参与肺纤维化的多种生长因子受体发挥靶向作用，具有抗炎和抗纤维化作用 可减少IPF患者FVC的下降，延缓疾病进展，效果与吡非尼酮类似.150mg,2次/日 主要副作用是消化道症状，一般可以耐受
    • 抑酸药物 90%的 IPF 患者伴有GER。包括无临床症状反酸 GER是吸入或微吸入的高危因素，引发肺炎，致使IPF恶化。 可常规使用抑酸药物治疗
  • 非药物治疗： IPF患者尽可能进行肺康复训练 静息状态下存在明显低氧血症（PaO2<55mmHg） 患者还应该实行长程氧疗 肺移植是目前IPF最有效的治疗方法，合适的患者积极推荐肺移植
  • 并发症治疗：积极治疗合并存在胃食管反流及其他并发症，但对合并肺动脉高压多不推荐给予波生坦等进行针对性治疗 对症治疗：减轻患者咳嗽、呼吸困难等，提高生活质量，一般不推荐使用有创机械通气治疗IPF所致的呼吸衰竭 加强患者教育与自我管理：建议戒烟，预防流感和肺炎
  • 自然病程与预后
    • IPF是一种致死性疾病，诊断后中位生存期2-3年 IPF自然病程及结局个体差异较大 大多数表现为缓慢逐步可预见的肺功能下降 少数患者在病程中反复出现急性加重 极少数患者呈快速进行性发展
    • 影响预后的因素： 包括呼吸困难、肺功能下降、HRCT纤维化和蜂窝状改变的程度、六分钟步行试验（6MWT）结果，尤其是这些参数的动态改变 基线状态下DLco<40%预计值、6MWT时SPO2<88% 6至12个月内FVC绝对值降低10%以上或DLco绝对值降低15%以上都是预测死亡风险的可靠指标
• 了解ILD是一组疾病
  • 肺实质——各级支气管和肺泡结构。 肺间质——肺泡间及终末气道上皮以外的支持组织，如弹力纤维、网状纤维和基质，包括血管及淋巴管组织。 成分：细胞如成纤维细胞、白细胞、吞噬细胞及细胞外基质。
    • 肺间质
  • ILD-Definition
    • 肺泡壁为主并包括肺泡周围组织及其相邻支撑结构病变的一组非肿瘤、非感染性疾病群 进行性加重的呼吸困难、呼吸衰竭 病理：弥漫性肺实质、肺泡炎、间质纤维化、蜂窝肺 影像学提示弥漫性病变 通气/血流比例失调、弥散功能降低、低氧血症 一组异质性疾病。常见、少见、急性、慢性
  • ILD分类
• 了解AEIPF的概念
  • 既往或当前诊断为IPF 通常在1个月内发生的呼吸困难急性恶化或进展 胸部HRCT表现为在原来网状阴影或蜂窝影等UIP表现背景上新出现的两肺弥漫GGO和/或实变影 排除心衰或液体负荷过重
  • AE-IPF的诊断流程
    • 急性加重亦可发生于iNSIP、CHP、CTD-ILD 通过BNP和心脏彩超等明确是否存在心力衰竭和液体负荷过重，如果存在则不是AE；如无心力衰竭和液体负荷过重，则可以诊断AE-IPF 有感染、药物毒性、手术/操作史及误吸等触发因素，为已知原因AE-IPF 无感染、药物毒性、手术/操作史及误吸等触发因素，为特发性AE-IPF 典型AE发病的时间窗设定为“1个月” AE年发生率13%-20%左右
  • 危险因素
    • 外科肺活检 胃食道返流 支气管肺泡灌洗术（BAL） 手术过程中高浓度给氧 病毒感染尤其是疱疹病毒与AEIPF相关
  • 病理学
    • 原有UIP病理基础上合并DAD 不均一性、斑片状胶原纤维化和大量成纤维灶，伴周边缘和胸膜下蜂窝改变 DAD呈现弥漫性肺泡间隔增宽，肺泡壁肿胀和单核细胞浸润，II型细胞增生，肺泡内可见纤维蛋白渗出物，伴或不伴有透明膜形成及支气管上皮鳞状化生 DAD机化期出现成纤维细胞和肌成纤维细胞增生，出现蜂窝状变的潜在纤维化
  • 影像学
    • HRCT是判断AEIPF的主要方法 X线表现为弥漫性磨玻璃样改变 表现为在原有病变基础上新近出现双肺弥漫性浸润影，呈磨玻璃样改变或实变影
  • AEIPF治疗
    • 无特殊治疗措施，采用大剂量激素，无循证医学证据 皮质激素：甲强龙500～1000mg/d，冲击3天； 随后1～2mg/kg.d或120mg/d，分次静脉注射； 以后改口服32～48mg/d，4～8周后逐渐减量至维持剂量
    • 免疫抑制剂：在应用甲强龙的同时加用环磷酰胺500～750mg/m2 ，每3周1次 甲强龙冲击治疗后，每日给硫唑嘌呤1～2mg/kg.d，每日3次 环孢素1～2mg/kg.d，4～8周观察疗效
    • 肺移植可能是唯一可以治愈AE-IPF、并延长患者生存期的有效的治疗方法 紧急行肺移植往往不可行 单独机械通气或ECMO可以使AE-IPF患者顺利过度到肺移植 推荐稳定期IPF患者应该在疾病早期在肺移植中心进行全面评估