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药化-循环系统药物
本思维导图是对药物化学中循环系统药物知识点的整理，循环系统是生物体的细胞外液(包括血浆、淋巴和组织液)及其借以循环流动的管道组成的系统。
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循环系统药物
β受体拮抗剂
非选择性β受体阻滞剂
普萘洛尔 propranolol
化学结构
化学名称
心得安; 1-异丙氨基-3- (1-萘氧基) -2-丙醇盐酸盐.
理化性质
①水溶液为弱酸性( pKa(HB+)9.5 )
②对热稳定，对光、酸不稳定- --酸溶液中，侧链氧化分解
③与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀一-鉴别(注射液)
体内代谢
水解生成a-萘酚(官能团化反应)
再成葡萄糖醛酸苷(结合反应)排出
侧链氧化成羧基
杂质检查
●a-萘酚
与对重氮苯磺酸盐出现橙红色
临床应用
①心律失常(房性及室性早搏，窦性心动过速)
②心绞痛(长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用;多与硝酸酯类合用)
③抗高血压(过去常作一 线药物使用，现多被长效β-受体阻滞剂所代替)
纳多洛尔
长效β受体拮抗剂
用于高血压的治疗
噻吗洛尔
降低青光眼患者的眼内压
β1受体阻滞剂
普拉洛尔
第一个选择性β受体阻滞剂
为乙酰氨基取代
治疗高血压
酒石酸美托洛尔 metoprolol tartrate
化学结构
化学名称
(土) -1-异丙氨基- 3-[4- (2- 甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇L( + )-酒石酸盐
理化性质
固体和水溶液均较稳定
临床用消旋体，但酒石酸为右旋，仍可测得旋光度为+8.5 ( 酒石酸)
体内代谢及应用
脱甲基、去氨基、氧化
冠心病、心绞痛、心肌梗死后的维持治疗或合并有高血压，其他原因或甲亢引起的心律失常;无支气管收缩的副作用
倍他洛尔
4-醚基取代
作用强，维持时间长,首过效应少，适合于治疗高血压
比索洛尔
4-醚基取代
对胰腺β受体抑制轻，适用于糖尿病患者高血压
阿替洛尔
4-胺取代
主要用于高血压、心绞痛、心律失常;对血管、支气管影响较小.
胺结构与受体形成氢键能增强药理作用和选择性
艾司洛尔
超短效β受体拮抗剂
适用于室性心律失常和急性心肌局部缺血的治疗。
有抑制心脏和对支气管疾病患者可诱发哮喘的副作用，但停药后副作用可立即消失。
软药原理
α，β受体阻滞剂
拉贝洛尔
R型
苯乙醇胺类
柳氨苄心定，用于中度高血压或嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。
R R体为地来洛尔，a、 β拮抗，β2激动， 有肝毒性，撤市; SR体:a1受体拮抗剂; SS和RS体无活性，药用为四个异构体的消旋体
卡维地洛
S型
芳氧丙醇胺类
用于高血压、不稳定型心绞痛，具有消除自由基和抗氧化的独特作用。
●同类药物阿罗洛尔(硫)，适用高血压伴肥胖糖尿病或心绞痛患者
钙通道阻滞剂
1，4-二氢吡啶类
硝苯地平 nifedipine
化学结构
化学名称
2，6-二甲基-4-( 2-硝基苯基)-1，4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯
理化性质
●光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物(芳构化为此类药物共有降解反应)
体内代谢
口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血药浓度最大峰值
有效作用时间持续12h
经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性
作用特点及临床用途
●减弱心肌收缩及松弛平滑肌，对冠动脉平滑肌的作用强于心肌
●轻、中、重高血压，各型心绞痛，充血性心衰亦有效;无抗心律失常作用
●已制成如渗透泵片剂及缓释制剂
Hantzsch反应
苯磺酸氨氯地平 amlodipine benzenesulphonate
第三代, t1/2: 35^ 50h，1次/天 (长效)，降压，抗心绞痛，用量小，活性大，起效较慢,但持续时间长，副作用轻。
尼群地平
对外周血管选择性约为硝苯地平10倍，但对冠脉作用较弱，首过效应明显，特别适用于老年人收缩期高血压治疗
尼莫地平
作用于脑血管平滑肌，特别适合于治疗缺血性脑血管疾病
尼卡地平
第二代DHP，对冠脉及外周血管有很强的扩张作用，对缺血性心肌有较好保护作用;用于心绞痛及高血压。
苯并硫氮䓬类
盐酸地尔硫卓 diltiazem hydrochloride
化学结构
化学名称
顺-(+ )-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基2, 3-二氢-1, 5-苯并硫氮杂革- 4 (5H )-酮盐酸盐
应用
●适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常有显著效果，也用于室性心动过速,无耐药和明显副作用。
●治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100%，后者78%
苯烷基胺类
盐酸维拉帕米 verapamil hydrochloride
化学结构
化学名称
理化性质
稳定性良好，在加热、光化学降解条件,酸、碱水溶液，均能不变
甲醇溶液经紫外线照射2h降解50%
●含叔胺基，水溶液加硫氰酸铬铵试液，生成淡红色沉淀
作用特点及应用
●R(+)异构体使冠脉血流量增加用于心绞痛;S (-)是室上性心动过速病人的首选药
α-[3-[[2- (3，4-二 甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3, 4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐
●抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，引起便秘
●药用仍是外消旋体，房室结及房室折返性心动过速，房性早搏等各种心率失常;冠心病、心绞痛(尤其是变异性心绞痛)
二苯哌嗪类
氟桂利嗪 flunarizine
作用于脑细胞和脑血管，能减轻脑缺氧引起的脑损伤、脑水肿和代谢异常，增加脑血流量，解除脑血管痉挛
用于缺血性脑血管病(脑血栓等)，偏头痛预防治疗
普尼拉明类
普尼拉明
能扩外周及冠脉血管
用于心绞痛、心肌梗死和心率失常
钠钾通道阻制剂
钠通道阻滞剂
Ia类(适度)
硫酸奎尼丁 quinidine sulfate
化学结构
化学名称
(9S) -6' -甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物
理化性质
见光变暗，不同溶剂中，旋光度不同;
二元碱，奎核环碱性较强(pKa2 10.0) ，喹啉氮较(pKa1 5.4) ;可制成各种盐类一-硫酸 盐、盐酸盐和葡萄糖酸盐
●在稀水溶液中，产性蓝色荧光;
绿奎宁反应一一溴水+氨水一一 翠绿色， 奎宁生物碱特征性鉴别
应用
用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动，作用最强
缺点: 1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、偶有晕厥或猝死
Ib类(轻度)
盐酸美西律 mexiletine hydrochloride
化学结构
化学名称
慢心律、脉律定 1- (2，6-二甲基苯氧基) -2-丙胺盐酸盐
结构特点
氨基乙醇的醚类化合物;苯氧乙胺类化合物衍生物
具手性碳，药用外消旋体
鉴别反应
1)水溶液加碘试液--生成复盐↓
2)与四苯硼钠反应一-生成四苯硼烃胺盐↓
代谢
口服几乎100%吸收;主要在肝脏代谢
大部分被代谢为各种羟基化物
3%~15%以原形从尿液排出，在酸性尿中排泄加快(pKa(HB+)9.1 )
应用
●各种室性心律失常一-如过早搏动、心动过速，尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所引起者;不良反应少
Ic类(重度)
普罗帕酮 propafenone
有效地抑制心肌的自律性，传导性，延长有效不应期，在消除折返传和冲动形成异常方面均有作用。亦属于广谱抗心律失常药。
钾通道阻滞剂
盐酸胺碘酮 amiodarone hydrochloride
化学结构
化学名称
(2-丁基3-苯并呋喃基) [4-[2- (二乙氨基)乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐
理化性质
1)稳定性
其固体闭光保存，3年不分解
其水溶液可发生降解，在有机溶剂中稳定性好
2)羰基鉴别反应
2,4-二硝基 苯肼-生成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀
3)碘分解
加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
吸收与代谢
口服吸收慢，一周左右才起效;半衰期长达9.33~44天，分布广泛，可蓄积于多种器官和组织
主要代谢物为氮去乙基产物，具有相似药理活性
临床用途
广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的严重心律失常
久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊乱等副作用
N-乙酰卡尼
普鲁卡因胺体内代谢产物，毒性小，半衰期长
索他洛尔
β受体拮抗和钾通道阻滞双重作用;能有效地控制室性心动过速(VT)和心室颤动(VF) ,用于各种快速型心律失常的治疗;
多非利特
索他洛尔改造而来，生物利用度90%，作用在心房比心室明显，更适合于心房扑动、心房颤动等心律失常
其他心血管系统药物
非选择性α受体拮抗剂
酚妥拉明phentolamine
●咪唑环通过氮原子与另二个取代苯环相连
●短效抗高血压药
●主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗，特别适合于嗜铬细胞瘤患者可能出现的高血压危象及充血性心力衰竭的治疗
选择性α1受体拮抗剂
哌唑嗪prazosin
●喹唑啉与取代哌嗪的一个氮原子相连。
●专一性α1受体拮抗剂，对α2受体无影响,
●产生降压作用的同时，不引起心排出量增加，还能降低心脏负荷，用于充血性心力衰竭
α2受体激动剂
可乐定
中枢性降压药，副作用较多，已少用。
甲基多巴
兴奋突触后膜a受体,使去甲肾上腺素分泌减少，引起心率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降。
作用于交感神经末梢的药物
利血平reserpine
作用机制和临床应用
●抑制转运Mg2+-ATP酶的活性,
进而影响去甲肾上腺素的储藏和释放。
●导致神经末梢递质耗竭
肾上腺素能传递受阻。
●历史悠久的抗高血压药。
●用于轻、中度高血压，兼有安定作用。
●副作用较多，鼻塞、嗜睡和腹泻等。
胍乙啶guanethidine
●具有进入神经细胞囊泡中将去甲肾上腺素取代出来的作用
●和利血平相似， 耗竭神经递质，降低血压。
●不能透过血脑屏障，没有中枢神经反应，但会出现体位性低血压等其他反射反应。
抗血栓药
抗血小板药
多以化学药物为主
氯吡格雷
属噻吩并四氢吡啶类衍生物，-一个手性碳原子为s构型,本品为手性药物。
前药，需在体内代谢后才有活性。
作用特点及应用
与血小板膜上ADP受体不可逆结合，抑制ADP诱导纤维蛋白原受体(GPIIb/IIIa) 活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集
●预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等，其疗效强于阿司匹林
阿司匹林aspirin
●老的解热镇痛药，1954年发现其能延长出血时间.
●1971年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2 (TXA2)合成
抗凝血药
多以化学药物和生化药物为主
华法林钠
药用为(土)
苤并吡喃-2-酮，香豆素类化合物。结构与维生素K结构相似，为VK拮抗剂
治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病
治疗血栓栓塞性疾病，先用作用快的旺素，再用华法林维持治疗。
华法林的注意事项-药物相互作用
●主要经肝脏细胞色素P450 (CYP)酶系代谢
●能抑制CYP活性的药物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素西咪替工、奥美拉唑、氟康唑和选择性5羟色胺再摄取抑制剂等药物，均坷使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强
戊聚糖钠
类凝血酶抑制剂，生物利用度高、起效快、半衰期长、不良反应少，临床用于预防静脉血栓，特别是外科手术后
阿加曲班
凝血酶直接抑制剂，分子结构中含有甘氨酸、精氨酸的结构片段和磺酰基，静注该药能产生较好的抗血栓作用，比使用肝素维持治疗更有效。
其他抗凝血药
2008年首次上市的口服抗凝血药，均可用于防治深静脉血栓及和肺动脉血栓的形成。
利伐沙班属恶唑烷酮衍生物，为直接Xa因子(凝血因子)抑制剂。
达比加群酯属苯并咪唑衍生物，为前体药物，需在体内水解成达比加群才能抑制凝血酶活性，体外、体内实验和临床各项研究均显示其具有良好的疗效及药动学特性。
溶血栓药
多以生化药物为主
尿激酶链激酶
调血脂药
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
洛伐他汀lovastatin
化学结构
化学名称
(S)-2-甲基丁酸(4R， 6R) -6-[2-[(1S, 2S, 6R，8R,8aR) -1, 2, 6, 7, 8, 8a-六氢-8- .羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4羟基吡喃-2-酮-8-酯
理化性质
●结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应
●生成二酮吡喃衍生物
●内酯环能迅速水解
产物羟基酸,为较.稳定化合物
体内活化
洛伐他汀是前药， 在体内水解为β羟基酸衍生物，发挥作用
作用特点和临床应用
●能降低血液中的总胆固醇含量
●也能降低LDL、 VLDL水平，并提高血浆中HDL水平
●用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化
作用机制
酶的竞争性抑制剂
抑制内源性胆固醇的合成
刺激LDL受体将血液中的LDL转运到肝脏中，降低血清LDL含量
构效关系
母环
六氢萘环不是必需基团
对氟苯基和异丙基或环丙基等基团有利于合力
选择性地抑制肝脏HMG,CoA还原酶，减少副作用
● 药物脂溶性越好，越能通过被动扩散透过肝细胞膜，使药物有选择性地聚集在肝脏
碳链
●3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致，立体构型(3R,5S)和(3R,5R)
●开环形式的活性比内酯好
侧链
●必须两个碳连接，增加或减少活性下降
●CH,CH2, CH=CH (trans-优于cis-)，有活性
●CΞC或OCH,没有活性
氟伐他汀
●第一个全合成的HMG CoA还原酶抑制剂
●消旋体cis_上市，3R,5S有 药理活性, 3S,5R无活性,1994年胶囊_上市，2001 年缓释片剂上市
●适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血症，作为饮食和运动的辅助疗法
阿托伐他汀atorvastatin
●多取代呲洛衍生物;全合成品，药用其钙盐
●首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症。
影响胆固醇和三酰甘油代谢药物
苯氧基烷酸类
吉非罗齐gemfibrozil
化学结构
化学名称
2,2-二甲基-5-(2,5-二甲基苯氧基)戊酸
理化性质
●苯氧戊酸的衍生物 ●羧基一药物降脂活性作用的必要基团
能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL
代谢
在体内被广泛代谢;尿中排泄的原形药仅占5%
代谢物大都随尿排出
非诺贝特
口服生物利用度高，约90%被吸收
能使三酰甘油降30%~70%、 总胆固醇降15%~30%
可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者
烟酸类
烟酸.Nicotinic acid (VB, 或维生素PP)
1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和VLDL，升高HDL
羧基不良反应较多，常用前药形式的衍生物
其他类
依折麦布
β-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂,能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收
右旋甲状腺素
促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用
考来烯胺
强碱性阴离子交换树脂,在肠道内与胆酸结合,使胆酸排出量可比正常多3~15倍，间接促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆固醇含量降低。
强心药
地高辛digoxin
化学结构
名称
狄戈辛，异羟基洋地黄毒苷
理化性质
强心甾烯类，即甾核C1.位连接的是五玩不饱和内酯环。
A、B环，C、D环均为顺式稠合，B、C环以反式稠合;与激素类药物不同。
糖基部分由三个B-D-洋地黄毒糖组成，糖分子之间以1, 4糖苷键相连。
Baljet反应一-碱性 三硝基苯酚显橙红色，用于含量测定(入495nm)
作用机制和临床应用
抑制心肌细胞膜上Na+ --K+--ATP酶活性,膜内Ca2+增加，产生正性肌力作用。
主要用于各种充血性心力衰竭。安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近
中毒时会引起各种心律失常,使用时需加强血药浓度检测。中毒解救剂多用地高辛抗体
临床仍以天然强心苷类为主:洋地黄毒苷,铃兰毒苷,毒毛花苷K等。
NO供体药物
硝酸甘油 nitroglycerin
化学结构
化学名称
1, 2，3-丙三醇三硝酸酯
理化性质
常温下为带 甜味的油状液体，低温固化，有-定的挥发性和吸水性(成塑胶状)，过热和光照都会分解.避光保存。
在中性和弱酸性条件下相对稳定。加热或强烈碰撞会爆炸。
在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇(亲核取代)、烯类化合物(β-消除)和醛(a-消除)。
鉴别反应
●加入K0H试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体
作用特点及临床应用
●肝脏首过效应明显，粘膜或舌下含服或静脉注射给药。-吸收快，起效快
●预防和治疗冠心病心绞痛、充血性心力衰竭和局部浅表性静脉炎。也能治疗哮喘、胃肠道痉挛(不常用)。
能引起偏头痛
●易产生耐受性，但换药后，再继续服用该类药物仍然有效。
硝酸异山梨酯及单硝酸异山梨酯
硝酸异山梨酯，又名消心痛;口服生物利用度极低，仅为3%，大多数在胃肠道、肝脏破坏，故口服需大剂量，一般为舌 下含服，10min起效， 持效约1h。
进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸异山梨酯，均有活性，且单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度达100%。
可用于冠心病、心绞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的治疗、预防与急救。
非硝酸酯类药物
吗多明
具扩张血管作用;舌下给药后2~ 4min即可起效，持续有效时间为6~7h;疗效可靠，首过效应较低;比硝酸甘油作用优越， 无头痛、眩晕等中枢副作用;还有抗血小板聚集的作用，可预防血栓的形成。
硝普钠
硝普钠为络合物，容易水解，释放出NQ;强力血管扩“张剂，作用迅速，5min起效。
血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂
血管紧张素转化酶抑制剂
卡托普利 captopril
化学结构
化学名称
1-[ (2S) -2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸
理化性质
●白色或类白色结晶，略带大蒜气味(硫)
●两种晶型，稳定型mp105.2-105.9
●手性，[c]25p-127.8° /无水乙醇
●具有酸性。其羧酸pKa,3.7, 巯基pKa29.8
●结晶固体很稳定
●水溶液发生氧化反应，成为二硫化物，氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响
●当pH<3.5、浓度较高时，其水溶液较为稳定,而过渡金属离子如铜、铁离子的催化作用很强，1ppm的Cu2+就会产生催化作用
体内代谢
●口服后约50%以原型药经肾排出
●代谢失活一小部分在肝进行甲基化，大部分在血中氧化为二硫化物
●二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，其降压时间远较其血浆半衰期长
临床用途
●高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等
●-SH引起的不良反应:
用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高
味觉丧失、蛋白尿的副作用
依那普利
a-羧基苯丙胺代替巯基，引入第二个羧基后，再制成单乙酯成为前药(双羧基药物代表)
改善吸收，可进入中枢，为长效抗高血压药
药用为其马来酸盐，1984年在美国上市
福辛普利
●引入次膦酸基，也能与ACE的Zn离子结合
●体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄
如肝功能不佳，在肾代谢;如肾功能损伤，则在肝代谢;
无蓄积毒性
血管紧张素II受体拮抗剂
氯沙坦 losartan
化学结构
化学名称
2-丁基-4-氯-1-[[2′- ( 1H-四唑-5-基) [1， 1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇
代谢及作用特点
●降压作用可持续24h,用于原发性高血压
●不引起干咳
●代谢物也有抗高血压活性
应用
具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用
禁用于妊娠期妇女
联苯四唑类一坎地沙坦
酯化做成前药，特异性和效力较氯沙坦高
非联苯四唑类一一替 米沙坦
非前药，不经P450酶系代谢,严重肝肾功能不全禁用
他汀类药物的不良反应 ●产生肌毒性，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。肝脏转氨酶升高 同等剂量下，肌毒性顺序:洛伐他汀＞辛伐他汀＞普伐他汀