抗结核，病毒，真菌药2

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抗结核，病毒，真菌药1

• 教学要求
  • 掌握：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利巴韦林、齐多夫定、两性霉素B、氟康唑的作用机制、临床应用及不良反应
  • 理解：抗结核病药物治疗的基本原则；入胞抑制剂、HIV整合酶抑制药的作用机制
  • 了解：抗病毒药和抗真菌药分类；其它抗结核病药物的品种
• 抗结核药
  • 低烧、夜间盗汗、疲乏无力、体重减轻等；连续三周以上的咳嗽、咳痰（肺结核首要症状），痰中带血
  • 分类
    • 一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素(?)；疗效好，毒性小，用于初治病例
    • 二线药：对氨基水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸；疗效较差、毒性较大，一线耐药或不耐受者
    • 新一线抗结核药：利福喷汀、利福定、氧氟沙星、莫西沙星；疗效较好、毒副作用相对较小
  • 链霉素
    • 第一个有效的抗结核药，体内仅有抑作用
    • 作用不及异烟肼、利福平，与乙氨丁醇相似
    • 极性强，穿透力差，不可渗入纤维化、干酪化病灶，不能进入细胞内
    • 不易透过血脑屏障，对结核性脑膜炎疗效差
    • 由于耐药性和耳毒性，需与其他药物联合使用
  • 异烟肼
    • 对异烟肼敏感且患者耐受的结核病首选药物
    • 低浓度时抑菌，较高浓度时杀菌；活动期杀菌，静止期抑菌；易产生耐药
    • 抑制分枝菌酸；抑制结核杆菌DNA的合成
    • 体内过程
      • 口服快而完全，1-2 h达最大血药浓度
      • 广泛分布于全身组织和体液中
      • 穿透力强，脑脊液、关节腔、胸腹水及纤维化、干酪样病灶
      • 易透入细胞作用于已被吞噬的结核杆菌
      • 肝脏代谢为乙酰异烟肼、异烟酸等；肝药酶抑制剂
      • 大量代谢产物与少量原型经肾排出
    • 临床应用
      • 各型结核病首选药
      • 对早期轻症或预防可单独使用
      • 规范化治疗必须联合
      • 对急性粟粒性肺结核和结核性脑膜炎应加大剂量，延长疗程，必要可注射
    • 不良反应
      • 神经毒性
        • 周围神经炎：四肢感觉异常（手脚麻木、肌肉震颤和步态不稳）
        • 中枢毒性（大剂量）：头痛、眩晕、兴奋和视神经炎
        • 原因：干扰了VB6的正常功能（神经、血液）
        • 对于有精神病史或癫痫病史者要慎用
      • 肝毒性：转氨酶增高，定期查肝功，肝病患者慎用
  • 利福平
    • 人工半合成的利福霉素衍生物
    • 可以治疗结核、麻风、多种G+和G-菌、病毒和沙眼衣原体
    • 作用特点
      • 抗菌谱广，作用强大（静止期和繁殖期）
      • 合用可以增加链霉素和异烟肼的抗菌活性
      • 单用易产生耐药，无交叉耐药
    • 作用机制：特异结合依赖DNA的RNA多聚酶β亚单位
    • 体内过程
      • 口服易吸收，空腹服用
      • 穿透力强，体内分布广，脑脊液、结核空洞及痰液中皆有分布
      • 乙酰利福平，仍有1/10活性；肝药酶诱导剂
      • 胆汁排泄，形成肝肠循环
      • 本品及其代谢物可使尿、粪、唾液、痰、泪液和汗液呈橘红色
  • 临床应用
    • 结核病——联合
    • 麻风病、耐药金葡菌所致感染
    • 重症胆道感染
    • 局部用于沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎
  • 不良反应：胃肠道反应、肝脏毒性、“流感综合征”、其它
  • 乙胺丁醇
    • 作用机制：抑制阿拉伯糖基转移酶，干扰结核细胞壁的合成
    • 临床应用
      • 乙胺丁醇+异烟肼+利福平——初发患者
      • 乙胺丁醇+利福平+卷曲霉素——复发患者
    • 不良反应：球后视神经炎
  • 吡嗪酰胺
    • 作用机制：前药，抑制脂肪酸合酶I，阻断细菌脂肪酸合成；扰乱膜电位
    • 临床应用
      • 单独使用易产生耐药
      • 与异烟肼和利福平合用
      • 无交叉耐药
      • 用药期间应监测肝功
  • 用药原则：早期，联合，适量，规律，全程
• 广谱抗病毒药
  • 利巴韦林
    • 广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有效；如甲、丙型肝炎病毒、疱疹病毒、呼吸道合胞病毒等。
    • 在体内细胞酶作用下转变为单、二、三磷酸，能竞争性抑制肌苷5’-单磷酸脱氢酶，从而使鸟嘌呤核苷减少，对多种DNA、RNA和mRNA均有抑制作用
    • 对宿主细胞核酸合成也有抑制作用
    • 体内过程
      • 生物利用度40%-45%
      • 药物能进入红细胞内，蓄积量大
      • 半衰期24-36h，不易透过血脑屏障
      • 主要经肾排泄，72-80h尿排泄40%
    • 临床应用
      • 急性甲型和丙型肝炎病毒
      • 呼吸道合胞病毒引起的感染
    • 不良反应
      • 长期服用可导致骨髓抑制
      • 具有生殖毒性（孕妇禁用）
      • 怀孕中的医务人员也应避免为病人操作利巴韦林的雾化吸入
      • 育龄女性及其性伴侣应该在使用这个药的6个月内避免怀孕
  • 干扰素
    • 机体细胞在病毒感染受其他刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质，有INF-α、β和γ
    • 抗病毒和抗增生作用 免疫调节
    • 临床应用：主要用于急性病毒感染；还用于肿瘤治疗
    • 不良反应：多不严重，偶有骨髓抑制、肝功能障碍，一般为一过性

抗结核，病毒，真菌药2

• 抗HIV药
  • 入胞抑制剂：代表药物马拉维若，可阻断宿主CD4细胞上的CCR5蛋白，阻止病毒进入细胞
  • 融合抑制剂：代表药物恩夫韦肽，可阻断病毒与细胞膜融合所必须的构象改变，可防止病毒融合进入细胞内
  • 核苷反转录酶抑制剂
    • 第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物
    • 分类
      • 嘌呤类似物：齐多夫定，扎西他滨，司他夫定
      • 嘧啶类似物：去羟肌苷，阿巴卡韦
      • 三磷酸代谢物
    • 齐多夫定：第一个上市的抗HIV药；治疗AIDS的首选药物
    • 司他夫定：常与不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效患者；不能与齐多夫定合用，因为齐能减少本品的磷酸化
    • 拉米夫定：通常与司他夫定或齐多夫定合用治疗HIV感染
    • 去羟肌酐：严重HIV感染的首选药，特别适合于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效者
  • 非核苷反转录酶抑制剂
    • 不需细胞内磷酸化代谢激活，直接结合到反转录酶并破坏催化点从而抑制反转录酶
    • 抑制DNA多聚酶
    • 韦奈拉平：临床应用：单独用药可有效预防HIV母婴传播；单独应用极易产生耐药，必须和其他药物联用
  • 整合酶抑制剂：代表药物雷特格韦，可通过抑制病毒复制所需要的HIV整合酶，可防止感染早期HIV基因组共价插入或整合到宿主细胞基因组
  • 蛋白酶抑制剂
    • HIV增殖后期，HIV编码的蛋白酶能催化HIV前体蛋白裂解为成熟蛋白。PI抑制酶活性，阻止前体蛋白裂解，导致不成熟、无感染性病毒颗粒的堆积
    • 第一代：沙奎那韦 第一个上市的PI
    • 第二代：洛匹那韦 增强对耐药病毒的活性
    • 临床应用：一般不单用，与NRTI、NNRTI联合应用可有效减少患者病毒量并减慢病情发展
• 抗疱疹病毒药
  • 阿昔洛韦
    • 人工合成的嘌呤核苷类衍生物
    • 在被感染的细胞内转化为三磷酸无环鸟苷，对病毒DNA多聚酶呈强大的抑制作用，阻滞病毒DNA的合成
    • 主要抑制疱疹病毒，为HSV感染的首选药
  • 伐昔洛韦：血药浓度是阿昔洛韦的5倍
  • 更昔洛韦：对巨细胞病毒（CMV）抑制作用强，骨髓抑制发生率高，只用于严重CMV感染
  • 曲氟尿苷：治疗疱疹性角膜结膜炎和上皮角膜炎，应用最广泛的核苷类衍生物
  • 阿糖腺苷： 对HSV， VZV， CMV具有较强活性，对乙肝和某些RNA病毒也有作用
• 抗流感病毒药
  • 金刚乙胺和金刚烷胺
    • 穿入和脱壳抑制剂
    • 作用于复制早期，通过阻断M2蛋白，干扰病毒脱壳及其 RNA的释放，干扰病毒进入细胞
    • 对甲型流感病毒有预防和治疗作用，对乙型流感无效
    • 金刚乙胺优于金刚烷胺，且不良反应少
    • 用于预防甲型流感病毒的感染，可缩短病程、减轻症状
    • 治疗用药必须在发病后24-48h内服用，否则无效
  • 奥司他韦
    • 是目前治疗流感（甲流、乙流）的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的药物之一
    • 活性代谢产物是强效的选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂（病毒表面糖蛋白，对病毒颗粒的释放和传播非常关键）
    • 在出现临床症状48h内服用，否则效果不佳
• 抗肝炎病毒药
  • 无特效药
  • 目前需要抗病毒治疗的仅为慢性乙肝和丙肝
  • 乙肝只能抑制病毒，丙肝可根治
  • 乙肝
    • 聚乙二醇化干扰素：与利巴韦林联合应用是乙肝和丙肝治疗基础药物
    • 拉米夫定：用于HIV，抑制HBV的复制，治疗HBV感染最有效的药物之一
    • 阿德福韦，恩替卡韦：针对拉米夫定耐药的患者
  • 丙肝
    • 抗丙肝——HCV靶向药物（丙肝治疗的突破）
    • 第一代——博赛匹韦和特拉匹韦：蛋白酶抑制剂
    • 第二代——索非布韦：靶向HCV NS5B RNA聚合酶（复制过程中的关键酶）；联合利巴韦林用于慢性丙肝患者
• 抗真菌药
  • 表浅部感染：癣菌侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲
  • 深部真菌感染：白色念珠菌、新型隐球菌等
  • 两性霉素B
    • 抗菌作用：广谱抗真菌药，对细菌、立克次体、病毒无效
    • 作用机制：与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使膜通透性增加，使菌体内重要物质外漏，导致真菌死亡
    • 体内过程：口服、肌注难吸收；缓慢静脉滴注给药；不易透过血脑屏障；经肾脏缓慢排泄，停药7周后仍可自尿检出
    • 临床应用
      • 目前仍是治疗深部真菌感染的首选药物
      • 用于治疗深部（内脏、肺炎、脑膜炎、尿道、肠道）真菌感染，包括隐球菌（尤其是新型隐球菌脑膜炎）、念珠菌、球孢子菌病、皮炎芽生菌病、侵袭性曲霉菌病、组织胞浆菌病的全身播散型
      • 真菌性脑膜炎时，需鞘内注射
      • 口服仅用于肠道真菌感染，滴眼液治疗真菌性角膜炎，局部应用治疗皮肤、指甲及黏膜等表浅部真菌感染
    • 不良反应
      • 肾毒性：取决于剂量，可逆（脂质体剂型毒性低）
      • 溶血：原因是红细胞和肾小管上皮细胞胞浆膜含有固醇
      • 心血管系统:静脉滴注过快导致心室颤动或心脏骤停、心律失常、血栓性静脉炎
      • 其他：低钾血症、正色素性贫血、肝毒性
  • 咗类
    • 作用机制：真菌细胞色素P450
    • 咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑等，表浅部感染首选
    • 三唑类：伊曲康唑、氟康唑等，深部感染首选
    • 三唑类对真菌细胞色素P450亲和力高，毒性小，活性更高
    • 酮康唑
      • 是治疗表浅部真菌感染首选药
      • 第一个广谱口服抗真菌药，治疗皮下及浅表真菌感染
      • 现在用于外用
  • 丙烯胺类
    • 作用机制：角鲨烯环氧酶的非竞争性、可逆性抑制剂
    • 代表药物： 奈替芬和特比萘芬，广谱抗真菌
    • 用于浅表部真菌感染，大部分癣病，口服或外用
  • 嘧啶类
    • 氟胞嘧啶-广谱抗真菌药
    • 机制：在真菌细胞内转变为5-氟尿嘧啶，阻断DNA合成。人体细胞缺乏胞嘧啶脱氨酶，本品不能转变为5-氟尿嘧啶
    • 易透过血脑屏障，与两性霉素B合用协同治疗隐球菌脑膜炎
    • 不良反应：骨髓抑制