新药研发的基本原理与方法

这是关于新药研发的基本原理与方法。药物的各官能团，药物的电荷分布和立体因素是影响药物与受体相互作用的因素

新药研发的基本原理与方法

• 药物的化学结构与生物活性的关系
  • 药物的理化性质
    • 酸碱性
      • 解离度取决于
        • • 化合物的解离常数pKa
          • 溶液介质的pH
    • 脂水分布系数P
      • logP=log（Co/Cw） P越大，药物亲脂性越高
  • 药物和受体的相互作用
    • 根据药物在体内的作用方式
      • 结构特异性药物
        • 通过与受体或酶的相互作用发挥药理作用，低浓度也能产生生物效应
      • 结构非特异性药物
        • 药物结构上细微的改变不影响药效，高浓度时才有活性
    • 影响药物与受体相互作用的因素
      • 药物-受体的结合方式
        • 化学键的作用
          • 共价键（不可逆）
          • 离子键（可逆）
          • 氢键（可逆）
          • 疏水键（可逆）
          • 范德华力（可逆）
          • 离子-偶极键及偶极-偶极键
          • 电荷转移复合物
          • 金属配合物e
      • 药物的各官能团
        • 官能团的作用
          • 烷基—链长
            • C数目增加，烷基疏水性和立体大小增加，给电子能力不变
          • 卤素—诱导效应
            • 除F，卤素体积大于H，电负性随原子序数的增大而减小，疏水性和立体位阻增大（F-H阻止代谢）
          • 羟基和巯基—诱导效应，p-π共轭效应
            • 羟基：亲水性基团，增加水溶性
            • 巯基：氢键的给予体，亲水性小于羟基，能与金属离子配位
          • 酸性基团—增加亲水性、溶解度
            • 羧基：与磺酸基相比，水溶性降低。活性降低，但羧基在生理pH值下可以解离成阴离子，可增加一个与受体结合的部位，可产生其他的生物活性
            • 磺酸基：酸性强，不利于体内运转，相关药物少。多起水溶性增大的作用，了。碱性氨基酸形成离子键相互左右
          • 氨基—易于大分子形成氢键
            • 碱性，亲水性基团
          • 醚类和硫醚类—氧和亚甲基-CH2为电子等排体
            • 硫醚键比碳碳键长，不与水形成氢键，S代替C不会改变疏水性
      • 药物的电荷分布
      • 立体因素
        • 立体化学的作用（药物与受体的互补性越大，作用越强）
          • 几何异构：含双键或刚性、半刚性的环状结构
          • 光学异构：存在手性中心
          • 构象异构
            • 构象
            • 构象异构体：因单键旋转或扭曲而产生的异构体
            • 优势构象：分子势能最低的构象
            • 药效构想：药物与受体作用时所采取的实际构象
      • 。。。
• 先导化合物的发现
  • 先导化合物发现的途径和方法
    • 从天然产物得到先导化合物
      • 植物：青蒿素（抗疟药）
      • 微生物：美伐他汀
      • 爬行类和两栖类动物：卡托普利
      • 海洋动植物
    • 以现有药物作为先导化合物
      • 由药物副作用发现先导化合物
      • 通过药物的代谢研究发现先导化合物
      • 以现有突破性药物作为先导化合物
    • 用活性内源性物质作先导化合物
      • 活性内源性物质：人类和哺乳动物体内天然存在的具有生理功能和生物学活性的物质，可以是小分子化学物质，也可以是糖类，生物活性肽类、核苷和核酸、生长因子、内源性调节因子、细胞因子和蛋白质。
    • 利用组合化学和高通量筛选得到
      • 高通量筛选特点
        • 快速
        • 微量
        • 灵敏
        • 经济
        • 自动化操作系统
    • 利用计算机进行靶向筛选得到
  • 先导化合物
    • 定义：通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。先导化合物的发现是新药研究的起点。
    • 特点
      • 具有所期望的生物或药理活性
      • 存在一些其他所不合适的性质
        • 较高毒性
        • 其他生物活性
        • 较差的溶解度
        • 药物代谢问题
• 先导化合物的优化
  • 先导化合物存在缺陷
    • 活性不够高
    • 化学结构不稳定
    • 毒性较大
    • 选择性不高
    • 药代动力学性质不合理
  • 对先导化合物进行结构修饰或改造，使之成为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化
  • 优化方法
    • 传统的药物化学方法
      • 采用生物电子等排体进行替换
      • 前药设计
        • 前药
          • 生物前体或生物前体前药
          • 载体前药
            • 定义
            • 设计优良的载体前药符合标准
              • 活性潜伏
              • 共价键连接
              • 体内释放
              • 载体无毒
              • 在作用部位快速释放
            • 载体前的制备：利用活性化合物和药物分子中含有的极性官能团来合成前药
              • 含有醇或羧基基团的药物，前药形式：酯
              • 胺类，前药形式：酰胺、亚胺、偶氮、胺甲基化
              • 含羰基的药物，前药形式：席夫碱、缩酮或缩醛、肟
            • 载体前药原理：通过共价键把活性药物与载体连接，从而改变药物的理化性质，然后在酶的作用下释放出活性药物
        • 前药设计的目的和应用
          • 提高生物利用度和生物膜通透
            • 药物与亲脂性载体连接
          • 提高药物靶向性
            • 部位指向性药物运输
            • 部位特异性药物释放
          • 延长药物作用时间
          • 改善药物的水溶性、稳定性、客服不良气味或理化性质以适应制剂的需要
        • 前药：描述经过生物转化后才显示药理作用的任何化合物
      • 软药设计
        • 硬药
          • 含有某种药理活性的结构特征
          • 在形式上不会经历药物的代谢或化学转化
          • 设计的目的是要避免产生有害的代谢物
          • 实际上硬药并未取得应有的效果
        • 软药（广泛使用）
          • 设计出容易代谢失活的药物
          • 使药物完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外
          • 避免药物的蓄积毒性
    • 现代的方法
• 定量构效关系QSAR
  • 是研究药物活性与化学结构之间的定量关系
  • 二维定量构效关系研究方法的建立
    • Hansch分析法
      • 采用多重自由能相关
        • Hansch方法（应用最广泛）
          • 疏水性参数logP
            • 分子疏水性参数
            • 取代基疏水常数
          • 电性参数6
          • 立体参数Es
          • 指示变量
        • Hansch方法在药物设计中的应用
          • 新药设计中应用Hansch方法的条件
            • 所有化合物应是同源物，结构上具有相同的基本母核，与同一个受体作用具有相同的作用机理；
            • 所设计的化合物的物理性质差异要大。所选择参数间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于十倍）否则得不到足够的信息。
          • Hansch分析法的一般操作过程
            • 从先导化合物出发，设计并合成首批化合物
            • 用可靠的定量方法测活性
            • 确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常数
            • 用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显著相关的方程
            • 用所得的方程，定量的设计第二批化合物，并预测活性
          • Hansch方程作用
            • 定量研究构效关系
            • 解释药物作用机理
            • 推测和描述可能的受体模型
            • 研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
    • Free-Wilson方法
      • 用数学加和模型表达药物的结构特征
    • 分子连接性方法
      • 根据拓扑学原理用分子连接性指数作为化学物结构的参数
  • 二维定量构效关系限制
    • 没有考虑化合物与受体在结合时构象的变化
    • 不能描述三维结构与生物活性之间的关系
    • 对研究药物与受体三维空间作用具有一定的局限性
    • 只能优化先导化合物，不能发现先导化合物
  • 三维定量构效关系
    • 定义
    • 与Hansch区别
    • 建立3D-QSAR的一般步骤
      • 选择一组对特点靶点具有生物活性的化合物
      • 确定药效构象并按一定方式将分子叠加
      • 计算空间参数
      • 将分子的空间参数与对应的生物活性进行回归分析得到3D-QSAR
      • 检验3D-QSAR模型的预测能力
    • 3D-QSAR的基本流程
      • 计算一系列化合物的优势构象，并求出药效构象
      • 计算化合物与环境的作用能
      • 计算作用能与活性的关系，并以图形表达计算结果
    • 经典的3D-QSAR方法
      • 分子形象分析法
      • 距离几何法
      • 比较分子立场分析法
        • 基本假设
          • 药物与受体之间没有形成共价键，只有非键相互作用
          • 药物活性的改变与立体场、静电场、疏水场、氢键供（受）体场或它们的组合的改变相关
        • 基本原理
        • CoMFA流程
          • 数据集设计
          • 3D构象生成
          • 手动分子叠合
          • 分子场计算
          • 计算并生成模型
          • 解释并分析结果
          • 预测生物活性
      • 其他QSAR方法
• 计算机辅助药物设计
  • 定义
  • 实质
    • 利用计算机技术研究发现能够与靶酶或受体结合的新的配体
  • 意义
  • 药物设计方法
    • 直接药物设计
      • 靶酶或受体的三维结构已知；基于结构的药物设计
        • 全新药物设计（从头设计法）
          • 模板定位法
          • 原子生长法
          • 分子碎片法
            • 碎片生长法
            • 碎片连接法
          • 动力学算法
        • 基于靶点结构的三维结构搜寻（分子对接法）
          • 对接
    • 间接药物设计
      • 受体的三维结构未知；基于配体的药物设计
        • 药效团模型法
          • 活性构象
          • 药效团
          • 作用
            • 寻找结果全新的先导化合物
          • 药效团识别的方法及基本步骤
            • 1.选择两组已知活性的化合物，分别作为训练集和测试集
            • 2.分子构象分析及分子叠合
            • 3.计算三维药效团模型
            • 4.对药效模型进行必要的和合理的修正
            • 5.应用药效团模型进行合理的新药设计和虚拟筛选