免疫应答与免疫耐受

这是一个关于免疫应答与免疫耐受的思维导图

免疫应答与免疫耐受

• 适应性免疫应答
  • 抗原提呈
    • 抗原提呈细胞APC
      • 概念：APC是能摄取加工处理抗原，将抗原信息以MHC-抗原复合物的形式提呈给T细胞，同时为T细胞提供协同刺激信号的一类细胞。包括专职性抗原提呈细胞（巨噬细胞、树突状细胞、B细胞）和非专职抗原提呈细胞
      • 树突状细胞DC
        • 功能最强的，唯一能激活初始T细胞的APC。未成熟DC摄取能力强，成熟DC提呈能力强，
      • 单核/巨噬细胞
        • 正常情况下，MHCII类分子和协同刺激分子水平低，提呈能力弱，炎症刺激等作用后，均增强
      • B细胞
        • 可以高效提呈低浓度抗原
    • 外源性抗原提呈途径
      • 又称MHCII类分子途径，外源性抗原被APC内吞形成内体与溶酶体结合被分解，分解肽片段与MHCII类分子结合后 (pMHCII)被运输至表面，提呈给CD4＋T细胞
    • 内源性抗原提呈途径
      • 又称MHCI类分子途径，内源性抗原被APC胞内蛋白酶体系统降解肽片段与MHCI类分子结合(pMHCI) 后被运输至表面，提呈给CD8＋T细胞识别（CTL）
    • 交叉提呈途径
      • 外源性抗原从内体进入胞质启动内源性抗原提呈途径；内源性抗原经外源性抗原提呈途径提呈
    • CD1分子提呈途径
      • 脂类抗原不能与MHC分子结合，不能被TCR识别，但可被细胞膜上CD1分子结合而被提呈。CD1-抗原复合物提呈给特定T细胞，如NKT等。
  • T细胞介导的免疫应答
    • 识别阶段
      • T细胞先通过黏附分子与APC非特异性结合，再识别pMHC特异性结合（双识别，抗原肽＋MHC分子，具有MHC限制性），最终形成免疫突触（以TCR-MHC-抗原肽为中心，周围环形分布着黏附分子的瞬时性结构）
    • 活化阶段
      • 第一信号：抗原刺激信号，来源于TCR与pMHC结合 第二信号：共刺激信号，来源于T细胞与APC表面的多个协同刺激分子对（B7-CD28最重要） 细胞因子促进T细胞活化：IL-2保证T细胞持续增殖等
    • 效应阶段
      • T细胞的克隆扩增：双信号＋克隆因子协同下，T细胞克隆增殖为效应T细胞。激活的T细胞表达高亲和力IL-2R受体并自分泌IL-2与之结合，强诱导T细胞持续增殖分化。
      • 效应T细胞的分化
        • CD4＋T细胞的分化：CD4＋T→Th0→Th1（细胞免疫）、Th2（体液免疫）、Tm（记忆T）Th17（炎症反应）
        • CD8＋T细胞的分化：直接激活：CD8＋T高表达协同刺激分子，在双信号下直接分化为CTL；间接激活：CD8＋T低表达协同刺激分子，Th细胞旁分泌IL-2辅助CD8＋T分化为CTL
        • 记忆T细胞的分化
      • T细胞的效应
        • Th1：分泌多种细胞因子，活化单核/巨噬细胞，形成以单核细胞、淋巴细胞浸润为主的慢性炎症，在抗胞内微生物感染中发挥重要作用
        • Th2：表达CD40L辅助体液免疫；分泌细胞因子促进IgE产生或激活肥大细胞嗜酸碱性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染
        • Th17：分泌细胞因子参与炎症反应、感染性疾病和自身免疫病的发生。
        • CTL：细胞毒性T细胞，主要对胞内寄生病原体的靶细胞和肿瘤细胞等发挥免疫杀伤细胞作用，不损伤正常细胞。具有抗原特异性和MHCI类分子限制性。还可参与免疫应答调节。通过分泌细胞毒作用效应分子杀伤靶细胞，和促凋亡分子致靶细胞凋亡，可连续识别多个细胞连续杀伤。 杀伤机制：穿孔素/颗粒酶途径；死亡受体途径（活化后高表达FasL分泌TNF-α，介导靶细胞凋亡）
      • 活化T细胞的转归
        • Tm的形成和作用：形成略，Tm对协同刺激分子依赖性低，活化后产生细胞因子更多
        • T细胞活化后凋亡：免疫应答晚期Th0分化为Treg抑制T细胞的增殖分化；活化诱导的细胞死亡（FasL与Fas分子高表达，结合后启动凋亡）；被动性细胞死亡（晚期线粒体释放细胞色素C启动凋亡）
      • 细胞免疫效应
        • 通过效应细胞Th1和CTL发挥作用：抗胞内寄生病原体感染；抗肿瘤免疫；免疫病理作用如介导迟发型超敏反应、移植排斥反应、某些自身免疫病
  • B细胞介导的体液免疫应答
    • 活化B细胞的抗原分类
      • 胸腺依赖性抗原TD-Ag：主要为蛋白质抗原； 胸腺非依赖性抗原TI-Ag：主要是多糖类和脂类
    • B细胞对TD-Ag的应答
      • 识别阶段
        • BCR可直接识别天然抗原B表位，无需APC提呈，无MHC限制性
      • 活化阶段
        • 第一信号：BCR识别结合抗原后，借助与BCR紧密连接的Igα/Igβ传递信号初步活化B细胞。CD21、CD19、CD81组成共受体复合物，CD21与BCR-抗原上的补体片段C3d结合提高B细胞对抗原敏感性。 第二信号：协同刺激信号，Th2表达的CD40L与B细胞的CD40结合传递活化信号。同时促进B细胞表达B7增强B细胞激活T细胞的作用。 细胞因子的作用：主要是IL-4。细胞因子诱导的B细胞增殖是形成生发中心的基础。 B细胞的完全活化，双信号与细胞因子缺一不可
      • 效应阶段
        • 生发中心：抗原刺激一周后，B细胞迁移至外周淋巴器官，在细胞因子的诱导下增殖分化产生生发中心，为B细胞增殖分化主要场所。 体细胞高频突变与抗体亲和力成熟及阳性选择：最终产生表达抗原高亲和力BCR的B细胞克隆。当大部分抗原被清除后或再次应答时，高亲和力B细胞克隆会优先与抗体结合而得以增殖，形成高亲和力抗体，称抗体亲和力成熟。 Ig类别转换：B增殖分化过程中V-D-J重排的V基因保持不变，而与不同C基因重组，产生不同类别Ig的过程为Ig类别转换。B细胞应答时首先产生IgM类抗体，随后通过类别转换产生其他类别Ig，细胞因子也可直接调节Ig转换。
      • 记忆B细胞的产生
        • 生发中心经阳性选择存活的部分B细胞可分化为Bm，大部分Bm离开生发中心参与淋巴再循环
    • B细胞对TI-Ag的应答
      • 产生低亲和力IgM类抗体，无抗体亲和力成熟和Bm形成，很少发生Ig类别转换。
      • 对TI-1Ag的应答
        • TI-1Ag是多克隆激活剂，有丝裂原特性（如细菌脂多糖）。高密度与B细胞丝裂原受体结合，非特异性激活多个B细胞克隆；低浓度只激活抗原特异性B细胞克隆。在早期抗感染中发挥重要作用
      • 对TI-2Ag的应答
        • TI-2Ag具有高度重复表位，可与抗原特异性B细胞广泛交联活化B细胞，但仅能激活成熟B细胞（主要是B1），五岁B1才成熟，五岁一下婴幼儿易感染含此类抗原的病毒，如肺炎链球菌
    • 体液免疫的一般规律
      • 初次形成Bm，再次应答迅速、强烈、高效
    • 体液免疫应答效应
      • 抗体通过中和作用、调理作用、激活补体、ADCC、阻断病原体黏附等功能清除抗原；抗体参与免疫病理反应，如超敏反应等；活化B细胞分泌细胞因子参与免疫应答调节。
• 固有免疫应答
  • 固有免疫系统的构成
    • 组织屏障
      • 皮肤黏膜屏障：物理屏障（皮肤上皮细胞）、化学屏障（皮肤黏膜附属腺体分泌的抑菌杀菌物质）、微生物屏障 （体表与外界相通腔道的正常菌群）
      • 体内屏障：血脑屏障、血胎屏障
    • 固有免疫细胞
      • 巨噬细胞（主）
        • 表面受体及配体
          • 模式识别受体PRR：甘露糖受体MR、清道夫受体SR、Toll样受体 病原相关模式分子PAMP：正常细胞不产生 调理性受体：IgGFc受体、补体受体 细胞因子受体
        • 生物学功能
          • 杀伤和清除病原体；杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞；参与炎症反应；加工提呈抗原；免疫调节作用
      • 树突状细胞DC
        • 表面标志
          • 见人概p250
        • 来源和分布
          • 来源：髓样干细胞、淋巴样干细胞；分布：除脑组织外的各脏器。
        • DC的功能
          • 加工提呈抗原；参与T细胞的发育、分化和激活；参与B细胞的发育、分化和激活；免疫调节
      • 自然杀伤细胞NK
        • 无特异性抗原识别受体，杀伤无需致敏，无MHC限制性，特定条件下可发挥ADCC作用，对正常细胞不具有细胞毒作用
        • NK细胞活性的调节
          • 识别HLAI类分子的NK细胞活化或抑制性受体
            • 杀伤细胞免疫球蛋白样受体KIR、杀伤细胞凝集素样受体KLR
          • NK细胞表面识别非HLAI类分子配体的杀伤活化受体
            • 表达于某些病毒感染细胞和肿瘤细胞表面
        • 识别及活化
          • 生理状态下杀伤抑制性受体主导，病理状态下异常细胞表达HLAI类分子下降，抑制受体无法发挥作用进而活化；或者识别非HLAI类分子的杀伤活化受体活化
        • 细胞毒作用途径
          • 穿孔素/颗粒酶途径；Fas/FasL途径；TNF-α/TNFR-I途径（与凋亡相关）
      • 其他
        • 中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、NKT细胞、B1细胞等
    • 固有免疫分子
      • 补体系统、急性期蛋白、细胞因子、抗菌肽和固有抗菌作用的酶类物质（防御素、溶菌酶、乙型溶素）
  • 固有免疫的识别机制
    • 主要是模式识别：固有免疫细胞的PRR泛特异性识别病原微生物的PAMP
    • 模式识别对象：病原微生物及其代谢产物或衰老、凋亡细胞表面共有的特定分子，不能识别非微生物化学物质或大分子。
    • 识别非靶分子：PAMP，正常自身组织没有
    • 识别受体：PRR
    • 识别后的效应
      • 介导固有免疫细胞对病原体的吞噬；促进T细胞活化；诱导细胞因子表达
• 黏膜免疫应答
  • 略
• 免疫耐受
  • 机体免疫系统接受某种抗原刺激后所形成的针对该抗原特异性无应答或低应答状态，如自身免疫耐受。
  • 机制
    • 中枢耐受
      • 未成熟B细胞在骨髓中进行阴性选择，引发克隆清除自身反应B细胞，最终产生无法识别自身抗原的B细胞
    • 外周耐受
      • 外周的发育成熟的T、B细胞接触耐受刺激后形成的特异性免疫无应答。 机制：免疫忽视、克隆清除、克隆无能、免疫调节细胞的作用（抑制作用）
• 外源性抗原：细菌抗原、自身物质成分等来源于APC外的抗原 内源性抗原：病毒感染细胞内合成的、肿瘤抗原等在APC内合成的抗原
• TCR只能识别MHC-抗原肽复合物