细菌的耐药性

医学微生物之细菌的耐药性笔记，包括抗菌药物的种类及其作用机制、细菌的耐药机制、细菌耐药性的防治三部分。

细菌的耐药性

• 抗菌药物的种类及其作用机制
  • 抗菌药物的种类
    • 按抗菌药物化学结构与性质分类
      • β-内酰胺类（都含有β-内酰胺环）
        • 青霉素类：抑制细胞壁合成
        • 头孢菌素类
        • 头霉素类
        • 单环β-内酰胺类
        • 碳青霉烯类
        • β-内酰胺酶抑制剂
      • 大环内酯类：如红霉素
      • 氨基糖苷类：如链霉素
      • 四环素类：如四环素
      • 氯霉素类：如氯霉素
      • 人工合成的抗菌药物：如磺胺嘧啶、氧氟沙星
      • 其他：如多黏菌素、万古霉素
    • 按抗菌药物的生物来源分类
      • 细菌产生的抗生素：如多粘菌素和杆菌肽等
      • 真菌产生的抗生素：如青霉素和头孢菌素等
      • 放线菌产生的抗生素（放线菌是生产抗生素的主要来源）
      • 植物来源的抗菌药物：如黄芩素
  • 抗菌药物的作用机制
    • 干扰细胞壁合成
      • β-内酰胺类抗生素与青霉素结合蛋白共价结合抑制其转肽酶，内肽酶和羧肽酶的活性后，阻碍肽聚糖 的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌在相对低渗环境中变形、裂解而死亡
    • 损伤细胞膜功能
      • 某些抗生素分子呈两极性，其亲水性性端与细胞膜的蛋白质结合，亲脂性端与细胞膜内磷脂相结合， 导致胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡
      • 两性霉素B和制霉菌素能与真菌细胞膜上的固醇类结合，酮康唑抑制真菌细胞中的固醇类的生物合成， 均导致细胞膜通透性增加
    • 抑制蛋白质合成
      • 30S亚单位：氨基糖苷类、四环素类
      • 50S亚单位：氯霉素、红霉素、林可霉素
    • 影响核酸和叶酸代谢
      • 磺胺类－二氢叶酸合成酶
      • 甲氧苄胺嘧啶－二氢叶酸还原酶
• 细菌的耐药机制
  • 细菌耐药的遗传机制
    • 固有耐药性
      • 来源于细菌本身染色体上的耐药基因或天然缺乏药物作用的靶位
      • 可代代相传
      • 具有典型的种属特异性
    • 获得耐药性
      • 细菌的DNA的改变导致
        • 基因突变
          • 自发随机突变
          • 与抗菌药物的使用无必然联系，相对稳定
        • 基因转移（主要原因）
          • 可传递的耐药性
            • R质粒的转移
              • 一种质粒可携带一种或多种耐药性基因群
              • 多数质粒具有传递和遗传交换能力，在细菌中自我复制， 并随细菌分裂稳定的传递给后代，也能在不同细菌间转移
            • 转座子的介导
              • 跳跃基因
              • 加速了耐药质粒的进化，扩大了耐药性传播的宿主范围
              • 是造成多重耐药性的重要原因
            • 整合子的介导
              • 移动性DNA序列
              • 可主动捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位
              • 定位于染色体、质粒或转座子上
              • 在多重耐药性的传播和扩散中至关重要
    • 多重耐药性
      • 多重耐药性
        • 是细菌同时对多种作用机制不同或结构完全各异的抗菌药物具有耐药性
        • 三类或三类以上抗菌药物同时耐药
      • 交叉耐药性
        • 细菌对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性
      • 泛耐药菌
        • 对除多黏菌素以外的所有临床的抗菌药物均耐药的细菌
      • 超级细菌
        • 对几乎所有抗菌药物都耐药的细菌
  • 细菌耐药的生化机制
    • 钝化酶的产生： 由耐药菌株产生的具有 破坏或灭活抗菌药物活性的一类酶
      • β-内酰胺酶
      • 氨基糖苷类钝化酶
      • 其他酶类
    • 药物作用靶位的改变
      • 细菌能改变抗生素作用靶位的蛋白结构和数量
      • 使抗生素失去作用靶点或亲和力降低
    • 抗菌药物的渗透障碍
      • 细胞壁障碍或外膜通透性的改变
    • 主动外排机制
      • 可将不同种类药物同时泵出，使菌体内的药物浓度下降
    • 细菌生物被膜作用及其他
      • 抗菌药物难以清除BF中众多微菌落膜状物
      • BF存在的大量胞外多糖等形成的分子和电荷屏障，阻止或延缓药物的渗透
      • BF内细菌多处于低代谢和缓生长状态，对抗菌药物大多不敏感
      • BF内常存在一些较高浓度的水解酶，灭活进入的抗菌药物
• 细菌耐药性的防治
  • 合理使用抗菌药物：进行病原学检测并以药敏实验作为用药依据
  • 严格执行消毒隔离制度：对耐药菌感染的病人应予隔离，防止耐药菌的交叉感染
  • 加强药政管理
    • 建立细菌耐药性监测网
    • 严格执行抗菌药物凭医生处方供应的规定
    • 严格规范农牧渔业抗菌药物在饲料添加和治疗用的品种和剂量
    • 停用产生耐药性的药物，对恢复药物敏感性有帮助
  • 研发抗菌药物
    • 改良现有抗生素
    • 研制有活性的新型药
    • 针对耐药菌产生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂
    • 研发阻断耐药质粒转移和传播的药物
    • 开发抗菌肽、微生物制剂和植物来源的抗菌药物等
  • 寻找新手段
    • 研发疫苗，降低感染发生率
    • 建立新一代基于噬菌体疗法的快速检测和治疗体系
  • 破坏耐药基因：特异性消除细菌耐药基因，使其恢复对抗菌药物的敏感性
• 细菌耐药性：细菌对抗菌药物的相对不敏感性和抵抗性
• 细菌细胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效