药物分析 药物的杂质检查

这是一个关于药物分析 药物的杂质检查的思维导图，主要内容有：第一节药物的杂质与限量；第二节杂志的检查方法；第三节药物中一般杂质的检查。

药物的杂质检查

• 第一节 药物的杂质与限量
  • 药物的杂质与纯度
    • 药物的纯度是指药物的纯净程度。
    • 药物的杂质检查是控制药物纯度的一个重要方面，所以药物的纯度检查也可以称为杂质检查。
  • 药物杂质的来源
    • 药物中的杂质系指规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的药物自身之外的其他物质，或在贮存过程中产生的其他物质。
    • 1.生产过程中引入的杂质 2.贮藏过程中引入的杂志
  • 药物杂质的分类
    • 按来源分类:一般杂质，特殊杂质
    • 按毒性分类:毒性杂质，信号杂质
    • 按化学性质分类:无机杂质，有机杂质，有机挥发性杂质
  • 杂质的限量
    • 要求:①安全②生产的可行性③产品的稳定性
    • 杂质限量:药物中所含杂质的最大允许量。
    • 公式:杂质限量=杂质最大允许量/供试品量×100%=标准溶液的浓度×标准溶液的体积/供试品量×100%即L=C×V/S×100%
    • 杂质限量控制方法
      • 限量检查法
      • 定量测定法
• 第二节 杂志的检查方法
  • 杂志的研究规范
    • 有机杂质在药品质量标准中的项目名称
    • 杂质检查项目的确定
    • 杂质限量的确定
    • 杂志检查方法的选择和验证:专属性，检测限，耐用性
  • 杂志的常用检查方法
    • 化学方法
      • 显色反应检查法
      • 沉淀反应检查法
      • 生成气体的检查法
      • 滴定法
    • 色谱方法
      • 薄层色谱法:杂质对照品法，供试品溶液的自身稀释对照法，两法并用法，对照药物法
      • 高效液相色谱法:外标法，加校正因子的主成分自身对照法，不加校正因子的主成分自身对照法，面积归一化法
      • 气相色谱法
      • 毛细管电泳法
    • 光谱方法
      • 紫外–可见分光光度法
      • 红外分光光度法
      • 原子吸收分光光度计
    • 其他方法
      • 热分析法:热重分析，差热分析与差示扫描热分析
      • 酸碱度检查法:酸碱滴定法，指示液法，pH测定法
      • 物理性状检查法:臭味差异，挥发性差异，颜色差异，溶解性差异，旋光性差异
• 第三节 药物中一般杂质的检查
  • 氯化物检查法
    • 原理
      • 药物中的微量氯化物（chlorides）在硝酸酸性条件下与硝酸银反应，生成氯化银胶体微粒而显白色浑浊，与一定量的标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度进行比浊。
    • 方法
      • 除另有规定外，取各品种项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10ml；溶液如不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水使成约40ml，摇匀，即得供试品溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水使成40ml，摇匀，即得对照溶液。于供试品溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0ml，用水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。
    • 注意
      • 标准氯化钠溶液（10μgCl/ml）为氯化钠水溶液。氯化物浓度以50ml中含50~80μg的Cl为宜
      • 酸度以50ml供试品溶液中含稀硝酸10ml为宜。
      • 供试品溶液如带颜色，可采用内消色法消除干扰，进行测定
  • 硫酸盐检查法
    • 原理
      • 药物中微量的硫酸盐（sulfates）在稀盐酸酸性条件下与氯化钡反应，生成硫酸钡微粒显白色浑浊，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下产牛的硫酸钡浑浊程度进行比浊。
      • 方法
        • 除另有规定外，取各品种项下规定量的供试品，加水溶解成约40ml（溶液如显碱性，可滴加盐酸使成中性）；溶液如不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸2ml，摇匀，即得供试品溶液。另取该药品项下规定量的标准硫酸钾溶液，置50ml纳氏比色管中，加水使成约40ml，加稀盐酸2ml，摇匀，即得对照溶液。于供试品溶液与对照溶液中，分别加入25%氯化钡溶液5ml，用水稀释至50ml，充分摇匀，放置10分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。
      • 注意
        • 标准硫酸钾溶液（100μgSO/ml）为硫酸钾的水溶液。
        • 溶液制备过程中需添加盐酸，目的是防止碳酸钡或磷酸钡等弱酸形成钡盐沉淀对比浊的影响。但酸度过大可使硫酸钡溶解，降低检查灵敏度；以50ml溶液中含2ml稀盐酸为宜。
        • 供试品溶液如带颜色，可采用内消色法消除
  • 铁盐检查法
    • 两种方法
      • ChP2015和USP38均采用硫氰酸盐法
      • BP2015采用巯基乙酸
        • 灵敏度较高，但试剂具味浓重，易环境污染
    • 原理
      • 铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸盐作用生成红色可溶性的硫氰酸铁配离子，与一定量标准铁溶液用同法处理后进行比色。
    • 方法
      • 除另有规定外，取各品种项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml，置于50ml纳氏比色管中，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35ml后，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀；如显色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液（取该品种项下规定量的标准铁溶液，置50ml纳氏比色管中，加水使成25ml，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35ml，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀）比较，即得。
    • 注意
      • 目视比色时以50ml溶液中含10~50μg Fe*为宜
      • 在盐酸酸性条件下反应，可防止Fe+的水解
      • 加入过硫酸铵氧化剂既可氧化供试品中Fe*成Fe2*，同时可防止由于光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。 2Fe2*+ (NH4)2S208 → 2Fe2*+ (NH4)2SO4+S02
      • 硝酸也可将Fe2+氧化成Fe2+。因硝酸中可能含亚硝酸，它能与硫氰酸根离子作用，生成红色亚硝酰硫氰化物，影响比色，所以剩余的硝酸必须加热煮沸除去。
      • 加入过量的硫氰酸铵，使反应正向进行
      • 若供试品溶液管与对照液管色调不一致，或所呈硫氰酸铁的颜色较浅不便比较时，可分别转移至分液漏斗中，各加正丁醇（或异戊醇）20ml提取，俟分层后，将正丁醇层移置50ml纳氏比色管中，再用正丁醇稀释至25ml，比较，即得。
      • 某些有机药物特别是具环状结构的有机药物，在实验条件下不溶解或对检查有干扰，则需经炽灼破坏，使铁盐转变成FeO3留于残渣中，处理后再依法检查
  • 重金属检查法
    • 第一法 硫代乙酰胺法
      • 适用于溶于水、稀酸或与水互溶有机溶剂，并且不含有可与金属离子强配位基团的药 物。
    • 第二法 炽灼后的硫代乙酰胺法
      • 适用于难溶于水、稀酸或与水互溶有机溶剂的有机药物，以及含有可与金属离子强配位基团的芳环、杂环药物。
    • 第三法 硫化钠法
      • 适用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物。如磺胺类、巴妥类药物等。
  • 砷盐检查法
    • 第一法 古蔡氏法
      • 原理:金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，可用于砷盐的检查。
    • 第二法 二乙基硫代氨基甲酸银法
      • 原理:金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢，还原二乙基二硫代氨基甲酸银，产生红色胶态银，用目视比色法或在510nm波长处测定吸光度，并与相同条件下制各的标准对照进行比较，不仅可用于砷盐的限量检查，还可用作微量砷盐的含量测定。
    • 其他方法
      • 白田道夫法
      • 次磷酸法
  • 干燥失重测定法
    • 常压恒温干燥法
      • 适用于受热稳定的药物105℃
    • 减压干燥法与恒温减压干燥法
      • 适用于熔点低或受热分解的供试品 60℃
    • 干燥剂干燥法
      • 适用于受热分解或易升华的供试品 常温
  • 水分测定法
    • 费休氏法
  • 炽灼残渣检查法
    • 炽灼残渣(residue on ignition)系指有机药物或挥发性无机药物，在硫酸存在的条件下，进行炭化和炽灼后，所残留的非挥发性无机杂质的硫酸盐灰分（sulfated ash）。通常用于有机药物中非挥发性无机杂质的检查与控制。
  • 易碳化物检查法
    • 目视比色法
  • 残留溶剂测定法
    • 残留溶剂的分类（分为四类）
  • 溶液颜色检查法
    • 第一法 目视比色法
    • 第二法 吸光度比较法
    • 第三法 色差计法
  • 溶液的澄清度检查法
    • 比浊法